异常血红蛋白病

概 述 异常血红蛋白病(thalassemia)又称地中海贫血或海洋性贫血，这是一类由于常染色体显性遗传性缺陷，基因突变导致血红蛋白的珠蛋白肽链生成障碍，使一种或几种珠蛋白数量不足或完全缺乏，因而红细胞易被溶解破坏的溶血性贫血。本病遍布世界各地，以地中海地区、非洲中部、亚洲、南太平洋地区发病较多。在我国以广东、广西、贵州、四川为多。 成人Hb由四个亚基( 2

2)组成，肽链合成不足称地中海贫血，肽链合成不足称地中海贫血。地中海贫血的基因缺陷主要为缺失型，基因共有四个(父源和母源各两个)，缺失一个为静止型，缺失两个为标准型，缺失三个为HbH(

4)病，缺失四个为Hb Bart( 4)胎儿水肿(死胎)。地中海贫血的基因只有一对，基因缺陷绝大多数属于非缺失型，即由于基因点突变，导致肽链合成减少者称之为 地中海贫血，若导致肽链完全不能合成者称之为0地中海贫血，基因突变已发现逾百种，中国人常见的不过十种，占95％以上。诊断思路 1．既往史本病大多婴儿时即发病。 2．发病情况和查体要点 (1)地中海贫血 1)胎儿水肿综合征：是地中海贫血最严重的类型，见于父母均为地中海贫血的胎儿。胎盘大而易碎，胎儿全身水肿，轻度黄疸，皮肤可见出血点，心脏扩大；肺发育不全，胸腺缩小，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包内积液，常于3040周死于宫内，其胎儿血中均为HbBart，而无血红蛋白H(HbH)、HbA2及HbF。 2)血红蛋白H病：出生时可无症状，随着年龄的增长出现贫血、黄疸、肝脾肿大，并因妊娠、感染等加重贫血，发育不受影响，但易疲劳。其脐血中可发现含量在25％左右的Hb Bart。 3)标准型与静止型：新生儿期一般无明显临床表现，或见轻度贫血及小细胞低色素红细胞。出生时可查出Hb Bart小体。HbA2 可略降低。 (2)地中海贫血 1)重型(Cooley贫血)：自父母各继承一个异常基因，形成纯合子或自父母双方继承两个不同基因突变类型的基因，形成双合子所致，出生数日即可发病，出现贫血、肝脾肿大进行性加重、黄疸，并有发育迟缓、骨质疏松，甚至发生病理性骨折。其特殊表现有头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、颧骨突出，骨骼改变是骨髓造血功能亢进、骨髓腔变宽、皮质变薄所致，亦可并发胆石症、下肢慢性溃疡，月经来潮延迟，第二性征发育不良，常因反复感染而死亡。另外，常见并发症还有急性心包炎、继发性脾功能亢进(可致血小板及白细胞减少)、继发性血色病(可致心、肝、胰及内分泌腺的损害而见心律失常、传导阻滞、心衰、糖尿病、性功能发育不良等)。见于纯合子地中海贫血。 2)中间型：轻度至中度贫血，患者大多可存活至成年，其肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型轻。 3)轻型：轻度贫血或无任何症状，发育正常，无面部骨骼改变，一般在调查家族史时发现。

【临床表现】

目前世界上根据化学结构分析发现的异常血红蛋白病达500多种，我国已发现的异常血红蛋白病有80多种，其中部分无临床症状。临床上常见的有四种：1）镰状细胞综合征（血红蛋白S病）；2）不稳定血红蛋白；3）氧亲和力增高血红蛋白；4）血红蛋白M（家族性紫绀症）。

一般有贫血症状、纳差、发育迟缓、可有腹泻及易感染表现。

【相关症状】

食欲异常 食物摄取受下丘脑的两个中枢调节，即腹外侧的“摄食中枢”和腹内侧的“饱食中枢”，后者在进食之后产生饱的感觉，可抑制前者的活动。脑肠肽胆囊收缩素(CCK）似乎有饱食作用，可能参与摄食行为调节。食欲异常，包括食欲缺乏、食欲亢进、食欲反常，可由消化系统疾病引起，也可由消化系统以外的其他系统疾病或饮食中枢疾患所致。

腹泻 正常人一般每日排便一次，个别患者每日便2－3次或每2－3d一次。粪便的性状无异常也属正常范围。正常粪便一般成形，每日排出粪便的平均重量为 150－200g，含水分50％－80％。腹泻是指粪便合未消化食物、脓血、摊液或脱落的薄膜。是指病程在2个月以上的腹泻或间歇期在2－3个月。 根据病程腹泻可分为急性腹泻和慢性腹泻。病程少于2个月者为急性腹泻。慢性腹泻4周内的复发性腹泻。腹泻常伴有排便急迫感、肛周不适、便失禁等症状。

体型异常 体型异常是指某人的身长与同种族、同年龄、同性别的正常人的身长相比有显著性差异者。在正常情况下，人的生长发育有一定的规律。儿童及青少年正处于生长发育时期，婴幼儿期增长的百分比较高，在13、14岁时又有一次较快的增长，成年以后体格变化较小。影响体型发育的因素有：遗传及体质因素对生长发育的作用；营养缺乏及代谢障碍如缺碘（地方性呆小病）维生素D缺乏（佝偻病）全身慢性疾病致伤儒等；内分泌功能异常如生长激素（GH）、甲状腺激素、胰岛素及性激素等异常引起的生长发育障碍较常见，神经系统尤其下丘脑功能异常常引起生长发育障碍。

消瘦 消瘦是指人体因疾病或某些因素而致体重下降，低于标准体重的10％以上时为消瘦（有作者认为凡体重比标准体重低10％以上者为偏瘦，低于20％以上者称为消瘦）。

肝肿大 肝肿大可由许多疾病引起，是临床上一个重要体征。正常肝脏大小为长径25cm×上下径15cm×前后径16cm。国人成年男性的肝平均重1342g，女性 1234s，约占体重 l乃0，胎儿和新生儿的肝相对地较成人大，约占体重1/20。正常肝上界与隐穹窿一致，在右侧腋中线起于第7肋，至右锁骨中线平第5肋，再向左至前正中线后越过胸骨体与剑突交界处，至左锁骨中线稍内侧平第5肋间隙，肝的下界与肝前缘一致，在右侧腋中线起自第11肋，沿右侧肋弓下缘至第9肋软骨尖处，离开胸弓，斜向左上方达剑突之下，在前正中线超出剑突以下约3cm.肝的位置与性别、年龄、体型有关，可随呼吸、内脏活动及体位的不同而发生一定程度的改变，站立位及吸气时下降，仰卧位和呼气时上升，在平静呼吸时升降之差约3cm，5岁以下儿童、多饮水、饭后、晚间、运动后、高原生活2个月以上的人，在肋缘下1-2cm，肝脏常可被触及，边缘锐利，质较，无压痛。有时助下触到的肝脏不是由于肝肿大，而是由于肝位置下移，此可见于经产妇女腹壁松弛者、歌唱或演奏者横隔运动过分发达。肺气肿、有胸腔大量积液、腋下脓肿者。有时胆囊肿大、横结肠肿瘤、胰腺囊肿、胃癌、右肾下垂、右肾积水、右肾囊肿、嗜铬细胞瘤等也可被误认为肝肿大，但呼吸移动度不如肝脏大，边缘不如肝脏清晰，故应结合病史、肝脏的位置、形态、质地。呼吸移动度、有否压痛及其他检查结果来确定病理性肝肿大。 脾肿大 脾肿大是重要的病理体征。在正常情况下一般摸不到脾脏。如仰卧位或侧卧位能摸到脾脏边缘应认为脾脏肿大。在隔肌位置低或体瘦弱的人，特别是女性，偶也能摸到脾脏的边缘，但相当柔软，并无压痛，与病理性脾肿大不同。脾脏体积增大是脾脏疾病的主要表现。

黄疸 黄疸是指皮肤、巩膜与勤膜因胆红素沉着所致的黄染。正常血清总胆红素浓度为1.7-1.71其中一分钟胆红素(既直接胆红素)低于3.4 umol/L时，当总胆红素浓度在34umol/L，临床即出现黄值。血清中胆红素浓度超过正常范围而肉眼看不到黄疸时，称为隐性黄疸。观察黄疸应在天然光线下进行，须与服用大量阿的平、胡萝卜素等所致的皮肤黄染相区别，尚须与球结膜下脂肪积聚相区别。 阿的平黄染多累及身体暴露的皮肤，有文献报道，此种黄染呈向心性分布，愈近角膜而愈深，其时血清胆红素不增高。胡萝卜素所致黄染，是因为胡萝卜素为黄色，许多新鲜的瓜果和蔬菜如胡萝卜南瓜、柑桔、木瓜等含量甚多，当进食过多时，尤其是甲状腺功能减退或肝功能不全时，被吸收的胡萝卜素在肝内转化为维生素A的过程发生障碍，易致循留而引起胡萝卜素血症，出现黄染;黄染多累及手掌、足底和皮脂腺丰富的前额及鼻等处皮肤。其鉴别方法甚易，取被检查者血清 2ml，加入 95%或无水酒精8ml及石油醚振荡 10min，静置，使酒精与石油醚分离，如为胡萝卜素血症，则石油醚层呈黄色;若为胆红素，则黄色仍存留于酒精层内。球结膜下脂肪沉聚，通常见于老年人，黄染在内毗较为明显，细致观察可见球结膜凹凸不平，皮肤无黄染，血清胆红素不高。 皮肤青紫色改变 如果血液中的还原红蛋白(一种没有携带氧气的血红蛋白)增多、皮肤则会出现皮肤青紫色改变，医学上称为发绀，常常在舌、嘴唇、耳廓、面颊、肢端最为明显。皮肤青紫色改变多见于血小板紫癜，是一种由于血小板少而血液不易凝固和血液病。

动脉血氧饱和度降低 血氧饱和度(SO2)是血液中被氧结合的氧合血红蛋白(HbO2)的容量占全部可结合的血红蛋白(Hb)容量的百分比，即血液中血氧的浓度，它是呼吸循环的重要生理参数。而功能性氧饱和度为HbO2浓度与HbO2+Hb浓度之比，有别于氧合血红蛋白所占百分数。因此，监测动脉血氧饱和度(SaO2)可以对肺的氧合和血红蛋白携氧能力进行估计。正常人体动脉血的血氧饱和度为98% 。

辅助检查 1．常规检查 (1)地中海贫血 1)胎儿水肿综合征：小细胞低色素贫血，红细胞大小不均，有大量靶形红细胞和有核红细胞，网织红细胞明显上升，血红蛋白电泳Hb Bart占80％～100％ 。可有少量HbH。 2)血红蛋白H(HbH)病：轻度或中度贫血，红细胞大小不一，可见靶形红细胞。骨髓提示红系增生，红细胞内可有包涵体。血红蛋白电泳：HbH 5％～40％ ，HbA 1％一2％。可见少量HbF和Hb Bart，其余为HbA。红细胞渗透脆性试验降低。 3)静止型或标准型 地中海贫血：无贫血，轻度红细胞形态变化，红细胞渗透脆性轻度降低。少数红细胞内有H包涵体。血红蛋白电泳无异常。 (2)地中海贫血 1)重型：重度贫血，小细胞低色素。红细胞大小不一，靶形细胞在10％～35％ ，红细胞内见链包涵体，网织红细胞可升高。骨髓红系显著增多，铁染色示含铁血黄素颗粒和铁粒幼细胞增多。血清间接胆红素升高，游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，x线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨髓腔增宽，骨髓纹理清晰，可见病理性骨折。血红蛋白电泳见HbF显著增高。红细胞渗透脆性明显降低。 2)中间型：中度贫血，小细胞低色素，可见靶形红细胞，HbF可达10％ ，少数有轻度骨骼改变。性发育延迟。 3)轻型：血红蛋白正常或轻度降低，红细胞为小细胞、低色素，轻度大小不一。血片中见少量靶形红细胞，血红蛋白电泳HbA2升高至3．5％以上(4％～8％)，HbF正常或轻度增高。 2．其他检查珠蛋白肽链分析、DNA印迹杂交，遗传学检查，基因芯片法检测Ot和13珠蛋白基因中DNA的缺失和突变。

【预后】

异常血红蛋白不下数百种，在人群中每千人中都会发现几例，其中多数并无任何病状，有些类型病情也较轻微，仅有极少一些类型病情严重，甚至可以危及生命。因此，对于大多数异常血红蛋白症患者，应该尽量减少其心理负担，鼓励患者正确对待人生。但对有严重临床表现的患者，应该劝告避免生育，如病人坚持要求生育，应推荐到专门实验室进一步检查，鉴定变异类型，进行产前诊断，以确保真正做到优生。

1、避免服用氧化性药物；

2、伤口如与面神经腔窦相通，应在清创及缝合时，尽早关闭这些伤口，以减少感染的机会。

重型地中海贫血目前总体预后很差，多数于学龄前因继发感染、全身及多脏器衰竭而死亡。