克山病主因真菌毒素中毒学说的创立人

郭可大，医学微生物学家，医学真菌学家。早年致力于医学微生物学的教育事业。长期从事医学真菌学、大骨节病病因和克山病病因研究。提出“克山病

主因真菌毒素中毒学说”，受到克山病防治科研学术界的重视，目前仍为克山病病因研究的重要课题之一。

郭可大又名乐生，１９１２年１１月２６日出生于江苏省如皋县丰利区吴陵乡（现如东县凌民乡）。１９１７―１９２４年就读于如皋县和丰利小学，１９２４年考入江苏省南通中学。１９２８年考入上海大夏大学预科。１９２９―１９３５年在国立北平大学医学院学习，１９３５年毕业后，赴德国汉堡留学，先在柏林大学医学院医院实习，后到汉堡，参加热带病研究所举办的热带病学、寄生虫学专业班进修，获热带病学、寄生虫学证书。随后在该研究所研究病原性锥虫、回归热螺旋体和肿瘤病毒。同时在汉堡大学医学院进修医学微生物学；１９３７年获汉堡大学医学院医学博士学位。他在留学期间，先后在德国《中央细菌学、寄生虫学和传染病学杂志》上发表了《病原性锥虫和回归热螺旋体在混合感染时的相互影响》和《休普氏纤维瘤病毒、粘液瘤病毒和嗜神经性牛痘病毒互相免疫关系的家兔实验研究》两篇论文。１９３８年，他建立了“滤纸片法梅毒絮状反应”，这种方法适用于梅毒流行病学大量标本的普查，很受欢迎，原文发表于《德国医学周报》。４０多年来，这一滤纸片干血方法经过多种改进，在人医和兽医方面广被应用。

抗日战争爆发后，他于１９３８年毅然回到祖国，辗转广西、云南、陕西、四川等地从事医学微生物学教学和生物制品研制等工作。先后被聘为同济大学医学院和西北医学院细菌学副教授，齐鲁大学医学院和上海医学院细菌学教授，以及中央防疫处技正。抗日战争胜利后，曾任沈阳医学院细菌学教授。１９４７―１９４８年间，郭可大到美国深造，曾先后在田纳西大学医学院、迪克大学医学院和国立卫生研究院过敏和传染病研究所进修医学真菌学，从此他开始了对医学真菌学的教学研究工作。回国后，他在上海圣约翰大学医学院任细菌学主任教授。

中华人民共和国建立后，郭可大服从国家的调动，从上海调到北京，任中央卫生研究院（中国医学科学院前身）研究员、真菌研究室主任，１９５７年转到中国医学科学院流行病学微生物学研究所（１９８３年起改属中国预防医学科学院）任真菌研究室和克山病研究室主任。郭可大调到北京后，把全部精力投入医学真菌和大骨节病、克山病的病因研究，做出了不少成绩。郭可大曾组织３２位专家翻译《秦氏细菌学》第三版，参加编著６部专著，先后发表论文３２篇。此外，他在１９５２年还与汤飞凡等微生物学家一同筹备中国微生物学会，并任中国微生物学会第一届理事会常务理事兼秘书长；１９７８年任中国微生物学会第三届理事会理事；１９８０年任中国微生物学会真菌学专业委员会副主任委员和医学微生物学专业委员会委员。

郭可大从１９４８年以来长期从事医学真菌学的研究与教学。真菌的分类和鉴定主要依据菌体和菌丝的形态，在菌丝体内、菌丝体上和由菌丝体所产生的孢子的类型。为能观察真菌在生长过程中的连续过程及菌丝和孢子自然的排列，郭可大于１９５１年建立了显微镜下研究生活真菌的微型培养皿。该培养皿是由不锈钢制成的培养圈、载玻片和盖玻片组成。培养圈侧面有两支内塞棉花的微型漏斗式管，可从这小管注入培养基，接种待检的菌培养物。它有利于真菌生长时所需氧气的进入，但培养皿内外的真菌孢子都不能出入，因此适用于病原真菌、奴卡氏菌和抗生性放线菌等生长发育过程的追踪观察和显微摄影，特别适用于对烈性呼吸道感染真菌的鉴定和研究。使用该培养皿不致污染实验室环境，因此为许多真菌学工作者所使用。早年，由于没有特效的抗真菌药物，给临床医学工作者在真菌病的治疗，尤其是深部真菌病的治疗上带来很大困难。李群和郭可大曾从事研究大蒜对于病原性真菌的抑菌作用，证明了大蒜水浸液对絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、铁锈色毛癣菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌和新生隐球菌有不同程度的抑菌或杀菌作用。１９５４―１９５７年，他和胡毓涵等用２８种中药挥发油对１５种病原真菌进行抑菌和杀菌作用的研究，结果表明中药挥发油和黄连素对多种深部和皮肤真菌有显著的抑菌或杀菌作用，其中宫桂、紫苏叶、羌活、土荆芥、川芎、当归挥发油和黄连素的作用较强。这一研究成果为采用中国传统医药治疗真菌病开辟了新的途径。他和刘兴?、张树波还从事组织胞浆菌、球孢子菌和芽生菌等深部真菌的研究，填补了我国在这些方面的空白。

郭可大还编写了一系列有关医学真菌学的著述。在中国微生物学会１９７９年年会上，郭可大发表了《３０年来我国医学真菌学研究的主要成就和展望》的论文。在１９８０年的全国真菌学术讨论会和中国微生物学会真菌学专业委员会成立大会上，他作了《我国医学真菌学研究的历史回顾和今后１０年有关病原真菌毒性与致癌性真菌及其毒素研究的初步建议》的发言。

大骨节病是主要流行于我国东北、西北一些山区和半山区的地方病。患者从童年开始，自觉关节疼痛，指、踝、肘、膝等关节逐渐增粗，重者四肢短小畸形。但其致病因子还不清楚，给控制和治疗这种病带来很大困难。郭可大从１９５４年起曾先后多次带领调研组深入病区，与当地的地方病防治机构协作，对大骨节病的流行病学、临床表现及可能的致病因子进行了较系统的调查研究。调查结果发现，从流行区粮食检出的一些镰刀菌所产生的毒素的毒性较强，用毒性菌粮饲喂实验动物后能引起类似人的大骨节病的病理变化。

为了进一步验证大骨节病的致病因子是否存在于流行区所产的粮食中，他们与地方有关行政部门和地方病防治研究机构协作，用非大骨节病流行区所产粮食供应流行区的部分居民，而另一部分居民仍食用当地所产的粮食，从而观察两组人群大骨节病的发病和发展情况。他们从换粮试验观察到，食用非流行区粮食的居民大骨节病的发病率低于食用流行区粮食的居民。

根据我国东北和西北大骨节病流行区的调查，流行区粮食中真菌的侵染情况、动物试验及换粮试验，并参考苏联“乌洛夫病”防治研究经验，１９５６年郭可大等发表了《大骨节病镰刀菌中毒病因的实验研究》一文。他们认为，大骨节病流行区的粮食在收获及储存中，受到产毒真菌的侵染，真菌在粮食中生长并产生毒素。这种粮食中的真菌毒素致使人中毒可能是大骨节病病因中的主要因素。其它因素，特别是营养缺乏也在该病的发病机制中起着一定的作用。这种真菌毒素中毒的病因学说，现在仍然是许多学者和大骨节病专业防治研究人员的主要研究课题。

克山病是一种以心肌变性为主的地方病。自１９３５年在黑龙江省克山县首次发现该病爆发以来，先后在我国１７个省、自治区发现该病。关于克山病的真正原因，一直是许多医学家长期探索的一个难题。他们提出许多假说和学说，但确实病因仍未查明，从而影响了对克山病的特异性预防。

１９５６年，郭可大受命带领调查组，结合对大骨节病的调查研究，到黑龙江和吉林两省克山病区进行考察。１９５８年，郭可大带领中国医学科学院流行病学微生物学研究所真菌研究室、克山病研究室的科研技术人员，深入病区，把实验室搬到现场，和黑龙江、陕西、甘肃等省的地方病研究所协作，对克山病的流行病学、临床、病理特征以及病原体分离等做了近４年的调查和实验研究。在黑龙江省，急型克山病的发病明显集中于１１月到翌年２月期间，郭可大等冒着北方冬季的严寒，深入病区进行调查，与当地的老人、病人家属和村干部座谈，了解病区居民的生活、生产情况以及风俗习惯、气候、农业收成与克山病流行轻重的关系等。他们掌握了许多第一手材料，并从各型克山病患者采取新鲜血液，从病死者尸体中采取血液、心肌和各种脏器等标本，进行了各种培养和血清反应，接种到包括猴子等各种实验动物身上，但都未能证明在克山病人血清和病理组织中存在有致病性细菌、真菌、螺旋体、立克次体和病毒等。郭可大等还用电子显微镜检查病死者的组织标本，也未发现特殊病原体。

在１９５７年１月至１９６０年８月间，为了观察克山病流行区所产粮食是否对本病的发生和发展起一定的作用，郭可大等人和黑龙江省地方病研究所协作，用北京地区和黑龙江省非克山病区所产粮食，在黑龙江省的一个重病村进行了换粮试验。在近４年的试验期间，对试点村居民进行了７次流行病学、临床、心电图和Ｘ线检查，并与相邻的村屯食用本地所产粮食的居民克山病的发病情况进行比较，结果表明，换粮对克山病起到了较良好的预防效果。

１９５８―１９５９年间，郭可大所领导的研究室对克山病病区和非病区所产粮食受有毒真菌侵染的情况进行了调查。结果初步表明，克山病区产的玉米等粮食可较严重地被数种毒性真菌所污染，就中不同强度毒性镰刀菌污染的程度与当地克山病发病的轻重似具有一定的正比关系。郭可大等用从重病区所产粮食中分离出的两株强毒性镰刀菌进行动物实验。结果，多数实验动物的胃肠粘膜充血、出血，有些心肌纤维发生肌溶坏死，横纹肌也有坏死病变。

郭可大等根据克山病的流行特征认为，生物性病因的可能性大，而其临床、病理特征又似非生物性因子所致。结合他们的实验研究及换粮试验等的结果，在１９６１年发表了《克山病的本质和病因问题综述》一文，论文提出了“克山病病因真菌毒素中毒假说”。以后，随着科技的发展和对克山病研究的逐步深入，１９８１年，郭可大等将这一假说修改为“学说。”他们认为克山病的主要病因很可能是由病区所产粮食上繁殖的毒性真菌，特别是镰刀菌属真菌所产生的毒素所致。郭可大在说明他们提出的“克山病病因真菌毒素中毒学说”时解释道：“由于毒性真菌是微生物，生态环境可决定其本身的消长和产毒能力，从而形成了克山病流行病学的特征。但这类真菌在自然界适宜的基质（如发霉的粮食）上所产生的毒素都是无生命的低分子化学物质，一般的煮沸温度不能将它破坏。”他还说：“当这类毒素随食物长期、多次、少量进入机体后，如果对心肌等组织有特别侵犯力时，那就可能经消化道吸收进入血循环，侵入心肌以及其它脏器细胞，从而使人体发生急性或慢性中毒。当人的心肌病变较重并失去代偿能力时，就因心力衰竭而发病，以至死亡。这就可能解释克山病临床和病理特征似非生物性因子所致的原因。克山病的地区性分布主要取决于病区的土壤类型、粮食种类、毒性真菌区系及气候条件，受自然环境生态、生产、生活和机体状态等变动着的因素所制约。”郭可大等的“克山病病因真菌毒素中毒学说”可将克山病在流行规律和临床病理特征之间的矛盾对立辨证地统一起来。他们的这一学说受到有关学者的重视，成为从事克山病防治研究专业人员的重要研究课题之一。