甲真菌病治疗指南

据报道，西方成年人群中的趾甲真菌病患病率为2%~14%，并且随着年龄增长而升高。较高的估计值中包括了因其他疾病而到医疗诊所就诊的病人。甲真菌病最常见于有其他甲病的人（例如有甲外伤史），免疫功能受损者（例如有糖尿病或人类免疫缺陷病毒感染者，或正在服用免疫抑制药物者），有外周血管功能不全者和唐氏综合征（21-三体综合征）患儿。在三分之一的病例中，甲真菌病伴有足癣。足底皮肤皲裂和趾间裂口增加软组织感染尤其是下肢蜂窝织炎的危险。甲真菌病有可能引起疼痛和消极的自我形象。

最常见的病原体是皮肤真菌红色毛癣菌和须癣毛癣菌。在温带气候下，非皮肤真菌是10%~20%趾甲真菌病病例的原因，湿度越大的地区患病率越高。在非皮肤真菌中，念珠菌属最常见，腐生菌（霉菌，如支顶孢霉菌属、帚霉菌属、柱顶孢霉菌属、曲霉菌属和镰刀菌属）占其余的大部分。其中许多在泥土或植物材料中被发现（见补充附录，附录与本文全文见NEJM.org）。

最常见的情况是，真菌通过穿透趾甲的远端或侧缘侵入趾甲和甲床（端侧甲下甲真菌病）。在其他病例中，真菌直接从上方侵入甲板，导致趾甲表面发生一种粉末样、白色、片状变色（浅表白色甲真菌病）。这种表现最常见于儿童。经近端甲缘（埋在近端甲褶内）侵入在免疫缺陷病人中更普遍，并且随着趾甲生长，甲下感染逐渐显现（近端甲下甲真菌病）（图1略）。疾病的进展可导致这些表现的变异和重叠。

甲真菌病的诊断标准是：用指甲钳剪取甲下碎屑，对碎屑或浅表白色甲真菌病的表层碎屑进行显微镜检查和培养，结果阳性（图2略）。然而，一项在欧洲初级保健医师和皮肤科医师中进行的调查表明，医师经常在没有采集确诊标本的情况下给患者开具治疗处方。有人报告，对标本进行氢氧化钾处理和氯唑黑E染色，可增加灵敏度，如果显微镜检查结果阳性，其证实真菌感染的阳性预测值为94%，相比之下，甲板组织病理学评估的阳性预测值为99%，但后者是一种较昂贵的操作。一些临床医师单纯使用显微镜检查作出诊断。这种策略的一个优点是可以在初诊时就作出诊断。然而，在异常趾甲中发现的真菌菌丝有可能是死的，或者有可能是对趾甲病变不起作用的旁观者。

最常见的备选诊断是慢性创伤和银屑病（表1略）。这两种情况如果局限于脚趾，则患者对足病治疗的反应良好，对于分布更广的银屑病性甲病，应由皮肤科医师进行评估。大约四分之一营养不良性银屑病性趾有可能潜伏着真菌感染。甲周炎症和瘤形成性疾病可导致误诊。虽然它们可以通过软组织改变的表现和指（趾）甲形状的继发性改变或指（趾）甲生成不足，来与甲真菌病进行区别，但有可能需要活检加以诊断（图3略）。

在决定是否治疗甲真菌病时，有些问题需要考虑。这些问题包括该病的并发症、诊断的确定程度以及疗效、费用和可能的治疗副作用。

对于趾甲受累极轻并且没有相关症状的人，可以不予治疗。甲真菌病经常累及一名以上的家庭成员。然而，目前尚不清楚家族性病例反映的是共享生活空间内的传播，还是共享的遗传、环境或行为特征导致的相似易感性。因此，虽然可使传播危险最小化的简单措施（如不共用指甲钳或鞋袜）是合理的，但为了减少传播而进行药物治疗是没有正当理由的。目前尚缺乏有关未经治疗疾病的进展危险的资料。

5%阿莫罗芬[罗每乐(Loceryl)]、28%噻康唑(tioconazole )[Trosyl(妥善)]和8%环吡酮胺(Penlac)，制成涂剂，是甲真菌病研究中使用最多的局部用药（表2略）。

对于禁忌或拒绝使用全身治疗的病人，医师应考虑给予局部治疗。锉掉指（趾）甲的上层几乎可使其外观正常化，并且增加外用药进入指（趾）甲的量（图2略）。

给未受损的指（趾）甲外用抗真菌乳膏治疗甲真菌病，没有好的理论依据，在浅表白色甲真菌病病例中可能有例外，在这些病例中，真菌占据指（趾）甲的较上层。据我所知尚无专门验证该问题的研究。

随机试验显示对甲真菌病有效，并且获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗甲真菌病的口服药物，包括特比萘芬（兰美抒）和伊曲康唑（斯皮仁诺）（表2略）。

大多数研究着重于趾疾病，因为它经常受累，并且提供了足够大的甲面来定量评估结果。为了对治疗转归作出有意义的解读，需要进行48～72周的随访，因为趾甲可能需要18个月生长，除非患者有浅表白色甲真菌病，治疗的效果体现在有新的未感染趾甲生长，而不是改变现有趾甲的外观。指的趾甲生长缓慢可能表示，即使上述（随访）时间范围也不足以评估最终的转归。然而，随访的时间越长，越可能发生病情复发或趾甲再感染，其原因是趾甲感染未完全治愈，或有内在异常，以及易于发生进一步感染。在完成试验（比较特比萘芬与伊曲康唑）后接受了42个月随访的151名研究对象中，临床治愈率分别降到42%和18%，完全治愈率分别降至35%和14%。上述转归与25%～30%的复发率一致，当病人接受特比萘芬治疗16周而不是治疗12周时，复发率的降幅处于边缘水平。

指趾甲病变的特比萘芬疗程是12～16周，手指甲病变的疗程是6周。在美国，有人建议用口服伊曲康唑治疗手指甲的甲真菌病，剂量为第1周和第5周时200 mg，每日2次（伊曲康唑冲击疗法），而对脚趾甲的甲真菌病，应采用200mg，每日1次，治疗12周（伊曲康唑持续疗法）。

局部与全身联合疗法是否比单纯全身性治疗更有效仍不清楚。一项随机试验结果显示，局部阿莫罗芬（每周1次，治疗12个月）与口服特比萘芬（250 mg，每日1次，治疗3个月）的联合治疗，使18个月时的治疗成功率达59%[即真菌学分析阴性及指（趾）甲的真菌清除率至少为90%，与之相比，单纯使用特比萘芬的治疗成功率为45%（P=0.03）。一项相似但规模较小的试验，比较了单纯使用特比萘芬与环吡酮加特比萘芬联合疗法的效果，未能显示加用环吡酮胺的显著益处。

无论使用哪种疗法，都要建议病人保持短甲，而且去除所有的感染指（趾）甲可能有益。后者可能需要使用指甲钻的足病医师参与，或手术拔甲，或用尿酸或水杨酸的浓缩制剂进行化学除甲。一项随机试验纳入两组接受特比萘芬治疗的病人，比较强力清创术与常规剪甲的效果，结果显示，清创术的益处没有统计学显著性。

有关甲真菌病治疗的成本-效益比，目前存有争议。在一项成本-效益分析中，使用特比萘芬每治愈1例病例（基于临床试验的治愈率）的估计费用为2439~7944美元，这取决于疾病的严重程度。上述费用为公布的计算结果的上限，但似乎比基于局部治疗的分析得出的较低费用更实际，局部治疗的治愈率还未得到良好证明。然而，有些接受了治疗的人，不符合治疗性临床试验中规定的诊断标准，这在临床实践中常见，他们在这项分析中或在其他费用-效益分析中未被考虑在内。不恰当的治疗可极大地增加每个治愈病例的治疗费用。治疗的潜在危险和治疗对患者生活质量的影响，也与治疗决策有关，治愈疾病可以改善生活质量。一项研究将上述问题归纳为1例病人的总花费，而且病人认为这些治疗花费确实是合理的，结果显示，大多数病人报告的准备花费的钱数，大大少于当前一个疗程全身性治疗的费用。

美国皮肤病学会现有甲真菌感染的治疗指南（这些指南发表于1996年，因此远远早于目前的数据）。英国和德国后来发表了全国性指南。