引发间质性肾炎的几个炸弹

间质性肾炎发病机制是什么?

1. 肾小管间质损伤机制? 病因不同，肾小管间质损伤的机制也不同。

(1)免疫损伤：免疫复合物沉积、抗肾小管基底膜(tubular basement membrane，TBM)抗体和细胞介导的免疫反应均参与肾小管间质的损伤。药物、某些内毒素等可作为半抗原结合于 TBM，引起针对TBM 成分的免疫反应。自身免疫性疾病时循环免疫复合物沉积于肾间质，导致肾小管上皮细胞损伤。抗肾小管基底膜肾炎中的抗 TBM 抗体可直接损伤肾小管上皮细胞。在上述抗体介导的损伤过程中，大量单个核细胞，尤其 T 细胞在间质浸润，是间质性肾炎发生、发展的关键。

(2)药物或毒物直接损伤：绝大多数毒物可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其是近端肾小管上皮细胞。长期小剂量摄入关木通则通过诱导肾小管上皮细胞转分化及马兜铃酸代谢产物与细胞 DNA 形成马兜铃酰胺 -DNA 加合物等机制，导致肾小管损伤和肾间质纤维化;重金属和化学毒物对肾组织细胞也具有高亲和性，可直接造成肾毒性损害，改变细胞通透性及转运功能，影响酶和核酸的功能，引起肾小管上皮细胞坏死和凋亡。某些头孢菌素类抗生素可抑制肾小管上皮细胞内线粒体功能，造成细胞呼吸窘迫和损伤。止痛剂代谢产物在肾髓质中高度浓缩，直接损害肾小管上皮细胞膜，通过减少扩血管性前列腺素引起肾组织缺血和肾小管间质慢性炎症。内源性毒素对近端肾小管上皮细胞也有毒性，如轻链可进入细胞核、激活溶酶体，导致细胞脱屑和裂解、细胞质空泡变性、微绒毛脱落等。

(3)感染：肾脏局部或全身细菌或病毒感染可释放细胞因子，如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF) -、转化生长因子(TGF) -等，引起肾间质中性粒细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞的趋化反应，导致局部炎症反应，释放活性氧和蛋白酶，损伤肾小管上皮细胞。

(4)代谢产物沉积：轻链和淀粉样物质可直接沉积于肾小管基底膜和血管，引起肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾间质尿酸盐结晶沉积，可诱发单核 - 巨噬细胞浸润，导致肾小管损伤和间质纤维化。

(5)梗阻或反流：尿路梗阻时尿液排出受阻，使集合系统扩张、肾小管压力增高，导致肾间质水肿和炎性细胞浸润。在膀胱输尿管反流时，Tamm-orsfall 蛋白(THP)可诱发间质炎症反应。浸润的单核细胞和T 细胞，可释放一系列血管活性物质、生长因子、细胞因子、化学趋化因子、活性氧等，尤其是 TGF-，促进肾脏纤维化。

(6)缺血缺氧：肾动脉狭窄以及放射性肾病等均可引起肾脏局部缺血或低灌注。缺血、缺氧通过以下机制引起肾小管上皮细胞损伤：①细胞内三磷酸腺苷(ATP)明显下降，Na+-K+-ATP 酶活性下降，细胞内钠离子和氯离子浓度上升，钾离子下降，细胞肿胀;② Ca2+-ATP 酶活性下降，使细胞内钙离子升高，线粒体肿胀，能量代谢异常;③细胞膜上磷脂酶大量释放，促使线粒体及细胞膜功能失常;④细胞内酸中毒;⑤ ATP 水平降低，引起血管收缩、血栓形成和小管间质损伤，最终导致肾脏纤维化;⑥肾脏低灌注导致血管紧张素 - 醛固酮系统激活并释放大量细胞因子，引起血管收缩、肾小管上皮细胞凋亡、萎缩和间质纤维化。

2.间质纤维化机制 慢性间质性肾炎除肾小管损伤外，同时伴间质纤维化，其具体机制如下：

① 细胞外基质产生过多? 炎性细胞浸润、肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度堆积，最终取代正常肾脏结构。各种诱因(如药物、毒物、蛋白尿、高血糖、低氧等)可引起肾脏固有细胞(如肾小管上皮细胞)损伤，产生局部的微小病灶和炎性趋化因子，吸引炎性细胞浸润。在促炎性介质(IL-6、IL-8、PDGF-、TNF-)和促纤维化因子 [ 如 TGF-、TGF、PDGF、血浆纤溶酶原激活抑制剂(PAI)等 ] 的刺激下，间质成纤维细胞活化，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)，以及来源于骨髓的纤维细胞不断迁入，进而形成大量肌成纤维细胞群。肌成纤维细胞可分泌大量ECM 并在肾间质中堆积，引起细胞营养供给障碍、细胞死亡，形成无细胞的纤维性瘢痕组织。

② 细胞外基质降解减少? 肾间质 ECM 堆积，不仅与 ECM 合成增加有关，也与 ECM 降解减少有关。纤溶系统和基质金属蛋白酶家族在调控ECM 的合成和降解中起着重要的调控作用，许多促进或抑制纤维化的因素，均通过影响这些系统中的酶原活化过程及其内源性抑制因子水平，而调控ECM 的代谢。

在急性间质性肾炎的发病中，免疫因素起重要作用;慢性间质性肾炎的始动因素很多，但最终均导致间质纤维化和肾小管损伤。间质成纤维细胞活化、肾小管上皮细胞转分化和间质炎性细胞浸润是间质纤维化发生发展的主要环节;慢性肾小管损伤，释放趋化因子和细胞因子，促进 CD4 和 CD8 T 细胞、巨噬细胞在间质的浸润;生长因子和细胞因子促使间质成纤维细胞增殖，细胞外基质沉积增加，形成间质纤维化;间质纤维化致球后毛细血管损伤，继发肾小球缺血和肾功能进行性减退。

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