不明原因发热的辅助检查
1、不明原因发热的定义及分类
不明原因发热(Fever of Unknown Origin，FUO)是国外学者于1961年提出的临床概念，定义为发热持续时间超过3周，体温多次大于38.3℃，经过至少1周深入细致的检查但仍未能确诊者。这项严格的定义排除了普通发热及自限性发热。部分学者提出不明原因发热的定义应当更加全面,纳入一些随着医学进展而发生变化的疾病，如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和正在增多的中性粒细胞减少症;另一些学者则认为，修改定义不利于FUO的诊断和治疗。其后，又根据疑似的病因将FUO分为4类：经典型(包括符合以往FUO标准的病例，强调动态评价这些既往健康的患者)、医源型、免疫缺陷型、HIV相关型(见表1)。各型FUO的特征不同，鉴别诊断和诊断程序也不相同。北京朝阳医院呼吸科童朝晖
国内1998年全国发热性疾病学术研讨会上，将FUO的定义为：发热持续2-3周以上，体温 38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。也有作者建议将体温37.5℃，发热时间超过2周者归入FUO的范畴。目前，大多数学者倾向于国外经典的FUO的定义，因其在临床实践中更为适用。
表1 FUO的分类
FUO的分类定义常见病因
经典型体温38.3℃感染、恶性肿瘤、胶原血管病
发热持续时间3周
门诊就诊3次或住院超过3d未能明确发热病因
医源型体温38.3℃艰难梭状芽胞杆菌感染、药物热、肺栓塞、细菌性静脉炎、鼻窦炎
住院时间 24h，但入院时无发热也不处于潜伏期
超过3d未能明确发热病因
免疫缺陷型(中性粒细胞减少)体温38.3℃条件致病细菌感染、曲霉菌病、念珠菌病、疱疹病毒感染
中性粒细胞计数500个/mm3
超过3d未能明确发热病因
人类免疫缺陷病毒(HIV)相关型体温3 8.3℃巨细胞病毒感染、鸟分支杆菌感染、肺孢子虫肺炎、药物所致发热、卡波济(氏)肉瘤及淋巴瘤
发热时间门诊患者超过4周，住院患者超过3d
确诊HIV感染
2、不明原因发热的诊断
一旦确定FUO的诊断，即应积极寻找病因。FUO的病因繁多，可达200余种。根据病因FUO可分为4类(见表2)。但因FUO的临床表现常缺乏特征性，常规的实验室检查可无特异性结果，因此，FUO的诊断一直是临床工作中颇为棘手的问题。诊断时，完整全面的询问病史、认真细致的体格检查尤为重要。
表2 FUO的常见病因
感染自身免疫性疾病
盆腔脓肿颞动脉炎
牙脓肿类风湿性关节炎
骨髓炎炎性肠病
巨细胞病毒Reiter综合征
EB病毒系统性红斑狼疮
人免疫缺陷病毒血管炎
莱姆(氏)病其他
前列腺炎药物所致发热
鼻窦炎肝硬变的并发症
恶性肿瘤人工性发热
淋巴瘤深静脉血栓形成
转移癌结节病
肉瘤
2.1 病史
询问病史应全面，详细询问发热的热型、程度及伴随症状，如咳嗽、咳痰、畏寒、寒战、恶心、呕吐、腹痛、关节及肌肉疼痛、皮疹等。此外，还应询问饮食、大小便、体重变化等全身情况，既往的诊断和治疗情况及疗效，既往是否有结核病史及肿瘤史。个人史要注意有宠物饲养史、疫区居住史等，还应注意有无家族遗传性发热性疾病史。通过病史的询问，以期提供有潜在诊断价值的线索(potential diagnostic clues，PDCs)。在误诊的病例中有不少是缺乏详细的病史采集和系统查体所导致的。
2.2 体格检查
应强调认真、仔细地进行全面查体，对于身体的任何部位的可疑的体征均应详细检查。若有阳性发现，如局限性淋巴结肿大、甲状腺肿大、颞动脉触痛、心脏杂音等体征，对于诊断淋巴瘤、淋巴结结核、甲状腺炎、颞动脉炎、感染性心内膜炎很有帮助。查体有时需要反复检查以发现阳性体征，尤其要注意皮肤、黏膜和淋巴系统的查体。在腹部触诊中，要特别留心有无肝脾等器官的肿大或是否存在肿物。 FUO的患者中，发现的异常体征有半数以上可提供PDCs，从而做出初步诊断。
2.3 辅助检查
在临床上FUO的诊断过程中，通过全面、细致的询问病史及体格检查，再结合适当的辅助检查结果，常可发现PDCs，然后据此再进行针对性的辅助检查，对于大多数FUO的患者，可明确诊断。对于一些以发热为主要症状，但缺乏明确反映脏器损害的症状和体征的患者，辅助检查更具有重要的诊断和鉴别诊断的意义。
FUO的初步诊断程序包括血常规、尿常规、便常规、肝功能、血沉、细菌培养等，从中寻找线索对FUO进行病因分类。据此再选择进一步检查项目，进一步的检查常是创伤性的或者价格昂贵，勿盲目进行。
PPD试验简单易行、价格便宜，是一种很经济的筛选方法。对于非已知阳性反应的FUO患者均应做该项检查，但阳性试验结果并不能证明活动性结核病的存在。胸部影像学检查对筛查感染、胶原血管病和恶性肿瘤有帮助。若初步检查不能明确发热的原因，就要选用特殊的检查，比如血清学检查、超声、CT、核磁共振成像及核医学检查等。建议根据初步检查结果，可在FUO诊断的早期进行腹部及盆腔的超声或CT检查，对于排除腹腔或盆腔脓肿、恶性肿瘤等常见的FUO的病因很有价值。若仍未能确诊时，可选择核磁共振成像或放射性核素成像。核素扫描可能检出CT未明确的炎症和肿瘤性病变。内窥镜检查可以诊断炎性肠病和肉状瘤病。腰穿、骨穿、肝活检、淋巴结活检等有创性检查，仅在临床症状高度提示或者其他检查方法都无效时才考虑使用。
临床上约8%-20%的FUO患者，经积极完善各种辅助检查仍无法找到病因，可暂时观察，必要时可考虑诊断性治疗。诊断性治疗应该在不影响进一步查明病因的前提下，按照可能性较大的病因选择性进行，治疗药物应选用特异性强、疗效确切、安全性大的药物，而且要足量、全程，无特殊原因不应随意换药。
2.3.1 实验室检查
血常规检查：能够反映机体对致病因素尤其是感染的反应状态。白细胞增多一般是指中性粒细胞增多，可见于急性化脓性感染、某些病毒感染(传染性单核细胞增多症)、恶性肿瘤等，白细胞极度增多见于白血病和类白血病反应。大多数病毒感染无白细胞增多。白细胞减少见于某些传染病(伤寒、副伤寒、疟疾、病毒性肝炎、沙门菌属感染等)、非白血性或亚白血性白血病、粒细胞缺乏症、恶性组织细胞病等。嗜酸性粒细胞增多见于寄生虫感染、过敏性疾病、某些血液病;嗜酸性粒细胞减少见于伤寒和副伤寒，若嗜酸性粒细胞消失是诊断伤寒的有力支持点。淋巴细胞增多见于传染性单核细胞增多症(同时出现大量异型淋巴细胞)、淋巴细胞性白血病及某些慢性感染。单核细胞增多见于亚急性感染性心内膜炎、斑疹伤寒、疟疾、活动性结核病等，单核细胞显著增多且出现幼稚、原始的单核细胞见于单核细胞型白血病。
血沉：血沉加快的原因主要是血浆纤维蛋白原、球蛋白增高及白蛋白减少。血沉作为急性时相指标之一，最多见于炎症、结缔组织病、恶性肿瘤、严重的肝病、贫血等。急性感染30小时后，血沉可开始增快，至疾病恢复期常仍未恢复正常。对于慢性低热的患者，若其他检查均正常但血沉增快，常提示其病因是非功能性的，很可能存在一些隐匿的疾病，尤其是结核病和恶性肿瘤。血沉对于判断结核病和风湿的活动情况具有良好的参考价值。
C反应蛋白：是在某些疾病过程中血中出现的一种特殊的糖蛋白，C反应蛋白阳性见于各种组织化脓性炎症、组织坏死、恶性肿瘤、结缔组织病及风湿热活动期。急性病毒感染时，C反应蛋白常为阴性，有助于细菌性炎症和病毒感染的鉴别。总之，其对鉴别感染与非感染性发热、判断组织损伤程度及鉴别炎性疾病的活动性均有重要意义。
血清酶学检查： -谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶在阻塞性黄疸、肝癌时明显增高。肌酸磷酸激酶、醛缩酶明显升高见多发性肌炎、皮肌炎，而类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等结缔组织病酶活性不高或仅轻微升高，故这两种酶的检测有助于多发性肌炎、皮肌炎与其他的结缔组织病相鉴别。
血培养及尿培养：不明原因的发热患者，无其他局部症状，均应常规行血培养及尿培养，有助于败血症和泌尿系统感染性疾病的诊断。标本采集应力争在未使用抗生素之前进行，实际上，由于几乎所有FUO患者入院前均接受过抗菌药物治疗，使细菌培养的阳性率下降，造成诊断上的困难。对感染性心内膜炎，血培养阳性具有决定性的诊断价值，并可指导抗生素的选择。做尿培养时一定要严格按照中段尿采集法收集标本，以免标本污染而影响培养结果。
风湿免疫学检查：怀疑自身免疫性疾病时应行免疫球蛋白、血清补体、类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗基底膜抗体等检测。抗链球菌溶血素0滴度升高，可提示近期溶血性链球菌感染，可作为风湿热的一项指标。
感染相关病原学及血清抗体检查：疑诊获得性免疫缺陷综合征(AIDS)行抗HIV抗体检测。病毒抗体，尤其是巨细胞病毒、EB病毒抗体检测有助于诊断病毒感染。不典型病原体如支原体、衣原体及军团菌等抗体检测有助于诊断。在抗体检测时，在发病初期及恢复期抗体滴度的改变更有诊断意义。
甲状腺功能及甲状腺自身抗体检查：怀疑甲状腺功能亢进或甲状腺炎时应此检查。
肿瘤标志物：当疑诊恶性肿瘤发热的患者可进行相关肿瘤标志物的检测。
其他：高热患者的肝功能可有异常，如丙氨酸转氨酶升高，一般热退后丙氨酸转氨酶可恢复正常。病毒性肝炎发热时，肝功能可明显异常，丙氨酸转氨酶显著升高。肥达反应可用于伤寒、副伤寒的诊断。
2.3.2 仪器检查
X线检查：胸部正侧位片对于肺炎、肺结核、肺脓肿及肺部恶性肿瘤的诊断有帮助。骨骼摄片可排除是否患有化脓性骨髓炎等疾病。
腹腔或盆腔增强CT：可发现腹腔或盆腔的脓肿及肿瘤。
超声心动图：对患有心瓣膜病、先天性心血管畸形或人造瓣膜置换术的患者，有不明原因发热达1周以上，且常为不规则发热，应警惕细菌性心内膜炎的可能。如兼有贫血、周围栓塞现象和心脏杂音出现，就更应考虑本病的诊断。应立即作血培养及进行经胸或食道超声心动图检查。发现心瓣膜上的细菌性赘生物，可明确诊断。经食道心脏超声因避免了胸壁和肺的干扰，能检出更小的的赘生物(1mm)，诊断率更高。
双下肢血管多普勒检查：可发现双下肢深静脉是否有血栓形成。
核磁共振：对于系统性血管炎所致的FUO的诊断有帮助。大动脉炎的病变多见于主动脉弓及其分支，其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉。核磁共振能显示出受累动脉壁的病变及动脉壁的水肿情况，能够协助判断疾病是否活动。
放射性核素成像：放射性核素成像能够在疾病的早期，尚无形态学改变之前检测出局部病理组织的变化。它能够显示病灶的部位及的数目，对于发现临床上没有怀疑部位的病灶有诊断意义。
常用的方法有67Ga扫描、铟标记的白细胞及99mTc扫描，可显示体内感染及炎症部位，有助于 FUO的诊断。近年来，放射性18氟标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层照相(18F-FDG PET)及正电子发射断层照相-计算机断层照相(PET/CT)在FUO诊断中的作用正受到重视。18F-FDG被葡萄糖消耗高的组织摄取，能够聚集于恶性组织中，同时也聚集于感染、炎症、自身免疫及肉芽肿性病变部位。与标记的血细胞相比，18F-FDG PET诊断的疾病谱更广，与67Ga扫描相比，其更为敏感。18F-FDG PET排除由炎症引起的发热的阴性预测价值似乎很高。目前有限的几项研究提示，18F-FDG PET显像对25%-69%的FUO患者的最后诊断有帮助，推测其有望在FUO诊断的二线手段中居于核心地位。对非感染性炎性疾病，18F-FDG PET对大血管的血管炎、炎症性肠病、结节病、无痛性亚急性甲状腺炎等的诊断均有帮助。对肿瘤所致FUO的患者，18F-FDG PET能够辅助诊断何杰金氏病、进展期的非何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌及肉瘤。18F-FDG PET在FUO的患者的诊断中将来有取代其他的影像学检查(见表3)。
表3 FUO患者的影像诊断
影像可能的诊断
胸部X线结核病、恶性肿瘤、肺孢子菌肺炎
腹部或盆腔增强CT脓肿、恶性肿瘤
67Ga扫描感染性疾病、恶性肿瘤
铟标记的白细胞隐匿性败血症
99mTc扫描骨及软组织的急性感染和炎症
头颅MRI恶性肿瘤、自身免疫性疾病
PET扫描恶性肿瘤、炎症
经胸或食道超声心动图细菌性心内膜炎
静脉多普勒超声静脉血栓
2.3.3 有创检查
FUO患者大多通过无创检查的方法能够够明确诊断，但也有相当比例的患者是通过活检才最终确诊的。但若PDCs高度提示的情况下，也鼓励早期进行活检。活组织检查的优越性在于它可明确病变的病理细胞，直接指导临床诊疗。近年来，随着影像学的发展和穿刺器械的改进，使得许多深部组织的活检成为可能，如在超声、X线、CT等引导下，进行肺、肾、肝等脏器的活检逐渐增多。内窥镜的发展使得泌尿生殖系统、消化系统肿瘤检出率增高。在各种手段均未能明确诊断的情况下，必要时可以考虑手术探查。
淋巴结活检：浅表淋巴结肿大时，行淋巴结活检有助于明确肿大淋巴结的性质。如坏死性淋巴结炎表现为高热和颈部或其他部位淋巴结的肿痛，淋巴结活检病理见淋巴结灶性坏死可确诊。淋巴瘤表现为发热和无痛性淋巴结肿大，淋巴结活检病理见淋巴瘤细胞可确诊。
肌肉或皮肤活检：对于多发性肌炎或皮肌炎的有确定诊断的价值，可选择皮肤或肌电图异常的部位可进活检。
腰椎穿刺：对排除中枢神经系统感染和其他脑部疾患引起的发热，如脑膜炎、脑炎、脑出血等有帮助。
骨髓穿刺或骨髓活检：主要用于血液系统恶性肿瘤、恶性组织细胞病变等的诊断。骨髓涂片找到特异性的细胞或病原菌可明确诊断。伤寒所致发热时，由于骨髓中的网状内皮细胞吞噬伤寒杆菌较多，伤寒杆菌存在的时间也较长，故骨髓穿刺后进行骨髓培养的阳性率比血培养稍高，可达80%～95%。对血培养阴性或使用过抗菌药物诊断有困难的疑似患者，进行骨髓培养更有助于诊断的确立。
颞动脉活检：颞动脉炎患者年龄多大于55岁，除发热外，典型表现为颞部头痛，头皮及颞动脉触痛，间歇性下颌运动障碍等，查体见颞动脉触痛及小结节，血管多普勒超声检查未能确诊者，若伴有血沉明显升高，应做颞动脉活检以明确颞动脉炎的诊断。颞动脉活检是诊断颞动脉炎的可靠手段，特异性 100%。选择有触痛或有结节的部位，在局麻下切取长度为2-3cm的颞动脉，作连续病理切片，这是一种安全、方便、可行的方法。但由于颞动脉炎病变呈跳跃分布，后期又受糖皮质激素治疗的影响，活检的阳性率仅为40%-80%。因此，活检阴性不能排除颞动脉炎诊断。
支气管镜检查：有咳嗽等呼吸道症状而胸部影像学阴性，PPD检查阳性，未找到肺外结核灶，高度怀疑支气管内膜结核时，应考虑支气管镜检查，该检查是诊断支气管内膜结核最有效和敏感的方法。故对胸片阴性的不明原因长期发热的患者应先作PPD检查，阳性结果如果未找到肺外结核灶者高度怀疑支气管内膜结核，需尽早争取作支气管镜检查。
消化内镜检查：怀疑炎症性肠病时应行消化内镜检查。
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