特发性肺纤维化与肺栓塞

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）易发生栓塞性疾病，但IPF合并肺栓塞则报道不多。查阅近30年来的国内外文献，仅有12篇相关报道，国外9篇，个案报道9例；国内3篇均为个案报道，其中2例实际上是肺栓塞被误诊为IPF，而不是IPF合并肺栓塞，因此真正意义上的IPF合并肺栓塞国内仅1例报道。虽然报道病例不多，但IPF发生肺栓塞的高风险应该引起临床医生的重视。

一、流行病学资料

1986年Eary等报道了第1例IPF合并肺栓塞病例，1990年Panos等报道IPF患者中大约3.4%死于肺栓塞。1994年口本学者Shishido等报道了一例73岁的老年女性IPF患者，经过6个月的激素治疗病情稳定，但在此过程中因出现房颤导致呼吸困难加重，加用抗心律失常药物和激素加量后症状有所好转，但3周后患者突然死亡，经尸检发现其双侧肺动脉血栓形成，使得肺动脉狭窄达90%以上，其中部分血栓已机化，说明从血栓形成到死亡经历了2-3周的时间，同时肺组织病理提示普通间质性肺炎（UIP）。Nathan等2003年报道了23例接受肺移植的IPF患者，其中6例发生了肺栓塞，发生率为27%，而因其他疾病接受肺移植的患者均未发生肺栓塞，可见肺栓塞似乎更常见于IPF肺移植后患者，且均为男性。Cavaco等2009年报道了一例78岁的老年女性IPF患者，同时合并肺静脉栓塞。肺静脉栓塞比较少见，应注意与通常的肺动脉栓塞相鉴别，诊断和治疗方法相似。

关于年龄、性别、地域、民族、吸烟以及药物等因素对IPF发生肺栓塞的影响因缺乏大样本的病例分析而无定论。

二、IPF合并肺栓塞的高危冈素

IPF患者发生血栓栓塞类疾病的风险增加，其中最有代表性的是美国丹佛国立犹太健康中心于2012年初发表在欧洲呼吸杂志上关于肺纤维化患者罹患栓塞性疾病风险增加的报告。该文根据美国国家卫生统计中心的数据进行分析，1998-2007年美国居民死亡人数为46 450 489例，其中有218 991例符合IPF诊断标准，而在这些IPF死者中，诊断为深静脉血栓（VTE）的为3815例，占1PF死亡病例的1.74%。该资料分析结果显示，IPF死者的VTE风险高于背景人群的34%，高于COPD的54%，高于肺癌的44%，充分说明IPF患者出现VTE的风险高。Hubbard等在英国的一项大型流行病学研究中发现，IPF患者无论在诊断前还是诊断后，其发生VTE的风险均显著增加（OR=1.98，95% CI为1.13-3.48：OR=3.39，95%CI为1.57-7.28），尤其以诊断后的风险增加更为显著。丹麦学者Sode等认为，静脉血栓增加罹患IPF的风险，尤其是那些从朱进行过抗凝治疗的患者风险更大。推测可能因持续而不易察觉的微小肺栓塞导致进行性发展的肺纤维化，最后导致IPF。由此可推测VTE、肺栓塞和IPF三者之间关系密切，互为因果。

肺栓塞的高危凶素在相应的诊治指南中已明确指出，IPF患者并发肺栓塞的高危因素与其基本相同，但以下几点需要强调。

1.长期卧床：IPF晚期患者或接受肺移植的IPF患者，因长期卧床，易形成下肢静脉血栓。而下肢静脉血栓是最常见的肺血栓来源。

2.年龄和性别：IPF是一种慢性纤维化性肺疾病，随着年龄增长发病率增加。而IPF合并栓塞性疾病（包括肺栓塞）的风险同样随年龄增加，男性IPF患者发生栓塞性疾病的总体风险高于女性。各年龄段的男性IPF患者发生VTE的风险均高于同年龄层的人群；而女性IPF患者主要是65岁以上年龄段风险最高。

3.合并肿瘤：IPF患者肺癌的发病率高于普通人群，国内报道其发病率为12.2%-16.5%，同时肺癌患者VTE，发生率也明显高于健康人。合并肿瘤的IPF患者，一方面癌栓成为肺栓塞栓子的重要来源，另一方面肿瘤患者多处于高凝状态，易诱发静脉血栓形成，说明合并肿瘤也是IPF发生肺栓塞的高危因素之一。

4.缺氧和脱水：IPF患者因长期缺氧、食欲不佳等因素易导致机体脱水，血液黏稠，处于高凝状态，也是静脉血栓的诱发因素。

5.皮质激素治疗：部分IPF患者曾经或正在使用皮质激素，尤其是急性加重患者常常使用大剂量的皮质激素，是发生肺栓塞的重要危险因素。

6.接受肺移植的IPF患者：Nathan等研究发现，接受肺移植的IPF患者比其他患者更容易合并肺栓塞。他们对72例接受肺移植患者进行了回顾性研究，发生肺栓塞的均为IPF患者。在23例IPF患者组成的研究组中，有6例患者发生肺栓塞，明显高于平均IPF患者发生肺栓塞的比例。接受肺移植的IPF患者为何易合并肺栓塞尚需进一步研究。

三、临床表现特点

此类患者临床上同时兼有IPF和肺栓塞的表现，其中呼吸困难和胸闷比较突出，有些患者出现胸痛、咯血等。因肺栓塞发病过程极为隐匿，症状无特异性，容易被忽略，但常有肺动脉高压、右心功能不全及左心心搏量急剧减少的表现，提示合并肺栓塞可能。影像学上除了典型的IPF表现（双肺底及周边分布的弥漫性网格状、蜂窝状影）之外，还可出现靠近胸膜的斑片影等肺栓塞的影像学改变。

四、诊断和鉴别诊断

首先患者需符合IPF的诊断标准，是否合并肺栓塞应该按照肺栓塞指南推荐的诊断标准进行筛查。肺动脉造影是诊断金标准，但多数IPF患者凶病情严重无法接受右心导管检查，因此CT肺动脉造影术（CTPA）显得尤其重要，能够发现亚段以上肺动脉内的栓子，为目前肺栓塞诊断最主要的手段。D-二聚体是临床筛查肺栓塞最常用的指标，但手术、外伤、肿瘤、炎症、感染等也可使其增高，因此不能单独作为肺栓塞的诊断标准，但有助于排除肺栓塞。心脏超声检查可间接反映肺动脉高压、四肢深静脉血管超声可见下肢VTE，可为肺栓塞的诊断提供支持依据。IPF患者合并肺栓塞临床表现无特异性，需要鉴别的疾病众多，但下述疾病需重点关注。

1.IPF合并急性心肌梗死或冠状动脉供血不足：急性肺栓塞特别是大面积肺栓塞常出现类似冠心病特别是心肌梗死的表现，如二者都可表现为胸痛或胸闷、气短，心电图都可出现胸前导联T波倒置、ST段压低等，都可出现心肌酶的升高，因此急性肺栓塞很容易被误诊为非Q波型心肌梗死或冠状动脉供血不足。此外文献报道急性肺栓塞心电图还可表现为下壁或胸前导联ST段抬高，极易误诊为急性ST段抬高型心肌梗死。以下几点有助于两者鉴别：（1）肺栓塞患者往往有下肢VTE形成或其他危险因素，发病时多为突发呼吸困难，或伴晕厥，少数伴胸痛，动脉血气分析提示严重低氧血症。（2）肺栓塞患者心电图以右心负荷明显加重为主，如电轴右偏、完全性或不完全性右束支传导阻滞、Ⅰ导联出现S波、Ⅲ导联出现Q波、下壁导联和胸前V1-V4导联ST-T出现改变，但一般不会出现急性心肌梗死的典型Q波，也无急性心肌梗死心电图的动态演变过程。（3）部分急性肺栓塞患者虽然也有心肌酶升高，但升高的幅度较小，很快恢复正常，也无动态改变。（4）超声心动图可发现肺栓塞患者肺动脉压增高及右心功能障碍，而急性心肌梗死则表现为节段性室壁运动异常。（5）肺动脉增强CT或放射性核素肺灌注显像有助于明确诊断。

2.IPF合并肺部感染：当IPF患者出现发热，X线胸片示浸润阴影，很容易被误诊为肺炎，Soderberg等研究结果发现，约有3.3%（25/754）的肺栓塞患者被误诊为肺炎。许多肺栓塞与肺炎的临床表现确实非常相似，因此两者的鉴别诊断是一大难点。但如注意筛查肺栓塞的危险因素并进行肺栓塞相关的检查，应能协助鉴别。

五、临床防治

对存在肺栓塞危险因素的IPF患者，宜根据临床情况采用相应防治措施。目前最常用的药物防治措施是低分子肝素、普通肝素和维生素K拮抗剂。为了预防肺栓塞早期再发，抗凝药物需使用至少3个月16。关于华法林用于治疗IPF目前已有研究结果否定了其临床疗效，主要因为其死亡事件明显高于安慰剂对照组，认为对IPF患者无益处。死因主要与呼吸病加重有关，而与出血无关。但华法林对那些已经合并肺栓塞的患者仍然是重要的治疗药物。具有活血化瘀功能的中药对防治血栓性疾病有一定帮助。另外，加强支持治疗如防止脱水等，倡导健康的生活方式，如避免久坐不动或长期卧床、减轻体重、戒烟等均有助于减少肺栓塞的发生。一旦出现肺栓塞征象后，其治疗原则遵循指南进行。

综上所述，IPF患者具有许多发生肺栓塞的高危因素，肺栓塞会加重IPF病情，两者互为因果，关系密切。IPF患者发生肺栓塞无异于雪上加霜，病死率将明显升高，应注意积极预防。但IPF患者是否应早期抗凝治疗以预防肺栓塞的发生，目前的研究结果差异很大，有待大样本临床研究进一步证实。