过敏反应相关的急性冠状动脉综合征

自1950年Pfister和Plice报道青霉素过敏反应继发急性心肌梗死（aeute myoeaMial infarction，AMI）的病例以来，国内外已有逾300例过敏反应继发急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的病例报道。

1991年希腊学者Kounis等将过敏反应、炎症介质和伴发的心绞痛联系起来，明确提出了过敏反应性心绞痛的概念，随后将过敏反应引致的、包括不稳定性心绞痛和AMI在内的ACS称为Kounis综合征。我们也曾报道过胡蜂蜇伤继发过敏反应性AMI病例。近年来，与过敏反应相关的冠状动脉支架内血栓形成也引人关注。

一、流行现状和临床表现

过敏反应相关的ACS研究多限于病例报道，其确切的流行现状难以评估。文献报道所涉及的过敏原包括药物（抗生素、麻醉药、碘对比剂、抗肿瘤药、抗凝药物、质子泵抑制剂等）和疫苗，环境暴露因素（蜂蜇伤、蚂蚁咬伤、海蜇蜇伤、进食贝类、染发剂等），体内置人器械（冠状动脉支架等）。

支气管哮喘等过敏性疾病也可伴发ACS。Kounis不完全统计文献报道的过敏反应性ACS150例，其中17％由蜂蜇伤引起，34％由药物引起。Nikolaidis等报道了某冠心病监护室2年收治了8例过敏反应或哮喘急性发作继发ACS患者，其巾7例行冠状动脉造影，均有1支或以上冠状动脉狭窄〉70％，均成功行冠状动脉介入治疗。

种类繁多的胡蜂和蜜蜂等同属昆虫纲膜翅目，其蜇叮后所释出的蜂毒液可致严重的过敏反应，由蜂蜇伤引发ACS数十年来不断见诸报道，甚至出现在冠状动脉造影正常的个体。Biteker等报道4例儿童患者因被胡蜂蜇伤等原因，引起胸痛、心电图ST-T动态演变，肌钙蛋白I升高，诊断为AMI，行冠状动脉造影均正常。

此类患者总体上包括接触过敏原后迅速出现的过敏反应和ACS相关的临床表现，患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿，恶心、呕吐、腹痛、腹泻，气促、喘息，严重者可出现低血压甚至休克；ACS的临床表现包括缺血性胸痛，以及可能合并的急性心力衰竭、心律失常等并发症表现；可伴有血类胰蛋白酶、组胺、补体、嗜酸性粒细胞、总lgE、特异性IgE等水平的升高。

其中，类胰蛋白酶和组胺升高是过敏反应的有力证据，但因其半衰期短，分别为90和10min，限制了其临床应用；以及包括心电图ST-T的动态演变和（或）心肌坏死生化标记物升高等。冠状动脉造影检查可见血管痉挛、血栓形成，或已置入的冠状动脉支架内血栓形成。

过敏反应相关的冠状动脉支架内血栓形成常见于第一代药物洗脱支架（DES）置入1个月甚至1年以后。一项基于FDA药品及器械不良事件监测数据库5783例置人DES患者的观察发现，262例患者置入DES后出现过敏反应，95％为严重过敏反应，包括需静脉使用糖皮质激素或再次心导管术在内的紧急处理、再入院、致残或致死等。

共17例（Cyphm支架14例、Taxus支架3例）为肯定或可能由DES所致的过敏反应，临床表现包括皮疹、荨麻疹、气促、肌痛或关节痛、全身瘙痒等。其中4例患者为支架内血栓形成，分别于置人DES后4、5、18和18个月死亡，尸检显示支架内嗜酸性粒细胞浸润性炎症、血栓彤成、DES置入后18个月仍见内膜愈合不良，1例患者同期置人的裸金属支架（BMS）未见过敏反应的组织学证据；3例患者有外周血嗜酸性粒细胞增高和IgE滴度高于正常值5倍的实验室证据。

值得重视的是，某些报道显示患者仅有局部过敏反应的证据而无全身表现。如1例58岁男性因ACS置入了2枚Cypher支架，18个月后死于晚期支架内血栓形成，尸检发现DES置人段血管瘤样扩张、伴有丰富的嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞浸润的局部过敏反应的组织学证据，该患者既往无过敏史，但在支架置人后3周曾出现躯干、颈部、踝部和腕部皮疹伴瘙痒，经就诊处理数天后上述表现消失，此后至死亡前再无过敏反应的临床症状。

药物、蜂蜇伤等也可诱发支架内血栓形成。Greif等报道1例55岁男性被胡蜂蜇伤后出现胸痛，1h后的心电图提示下壁AMI，随即冠状动脉造影证实右冠状动脉内已置人2年的l枚Cypher支架内血栓形成。

二、发病机制

既往对过敏相关的ACS发病机制的认识局限于低血压或休克引起的冠状动脉灌注急剧减少。现有的证据显示过敏相关的ACS的发病机制涉及以肥大细胞为主的多种炎症细胞激活后引致的一系列级联酶促反应，释放出各种炎症介质，产生多种生物学效应，包括各种炎症细胞和炎症介质相互作用，炎症活跃触发冠状动脉粥样斑块破裂、血栓形成和（或）冠状动脉痉挛。

过敏原进人人体后和特异性lgE抗体结合，通过高亲和性lgEFc受体（FcsRI）介导激活肥大细胞，使肥大细胞脱颗粒，释放大量炎症介质，包括类胰蛋白酶、胃促胰酶、组胺、血小板活化因子、细胞因子以及前列腺素D2、白三烯等花生四烯酸代谢产物。血小板FeRⅠ、FcRⅡ受体也参与相关的酶促反应。

组胺通过H1受体介导收缩冠状动脉，限制冠状动脉外膜的肥大细胞游走，激活中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞，激活血小板，加强肾上腺素、5-羟色胺、血栓索作用，使内皮细胞产生致炎因子，上调P选择索表达。组胺还可刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞产生组织因子，后者是外源性凝血途径的启动因子。

Ginsburg等观察到给予变异型心绞痛患者注射组胺可诱发心绞痛。白三烯具有强效的血管收缩效应。类胰蛋白酶可将血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，后者和组胺协同可引起局部冠状动脉痉挛。1998年Braunwald明确指出过敏反应中的组胺或白三烯等炎症介质可引起血管痉挛性心绞痛。

此外，胃促胰酶、类胰蛋白酶通过激活金属蛋白酶降解斑块纤维帽连接纤维，冠状动脉痉挛产生的剪切力等均可引起冠状动脉斑块破裂，血栓形成。

理论上冠状动脉支架内血栓形成可能涉及患者体质因素、围手术期药物治疗、冠状动脉病变特点、支架设计及其结构和置人操作技术等众多因素，近来认识到过敏反应是重要的原因之一。构成DES的聚合物涂层，钼、镍、钻、铬、钛等合金属材料，洗脱药物，同期的口服抗血小板药物等因素均推测为可能的过敏原。

但单纯合金属材料的BMS涉及的是再狭窄而非内膜愈合不良及其引发的晚期血栓形成。一组超过400枚BMS置入后（其中150枚置入时间超过3个月）的组织学观察显示，支架周围无嗜酸性粒细胞浸润，其炎症细胞以巨噬细胞和淋巴细胞为主，炎症活跃程度和内膜增生有关。

洗脱药物引发晚期支架内血栓形成的可能性不大，因为动物实验显示60d后动脉壁内已检测不出洗脱药物。初步证据推测高分子聚合物作为外来抗原，刺激T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，激活的T淋巴细胞，特别是CD4辅助细胞，可分泌白介素4和13，表现出伴有嗜酸性粒细胞浸润的炎症反应，可能是DES置入后内膜愈合不良、晚期支架内血栓形成的原因。

过敏反应可呈现出不同的发生时相，通常在接触过敏原数秒钟内发生，持续数小时。也可发生在接触过敏原后4～6h，可持续数天或更长时间。如机体反复、持续暴露于过敏原可引起长时期的炎症反应，炎症反应可由于过敏原持续存在而迁延不愈。早期、晚期、极晚期支架内血栓形成可能缘于不同时期的过敏反应因素参与所致。

有趣的是，通常意义上的、非过敏原导致的ACS也存在肥大细胞的激活和炎症介质的释放。有关AMI尸检资料显示肥大细胞聚集在粥样硬化冠状动脉节段较正常冠状动脉增多，且集中在容易发生糜烂、破裂的斑块肩部；在罪犯血管破裂斑块处的聚集更多，甚至可达正常冠状动脉的200倍。

类胰蛋白酶作为肥大细胞特有的蛋白水解酶，反映肥大细胞的激活状态。一项国人研究表明在非冠心病、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、AMl患者中，类胰蛋白酶水平依次升高。也有学者检测到不稳定性心绞痛患者组胺和白三烯水平均升高。所以，过敏反应和通常意义上的ACS可能存在着某些相似的发病环节。

三、诊断和分型

临床上根据患者发生过敏反应继发ACS而作出过敏反应相关的ACS诊断。众多病例报道认同将过敏反应相关的ACS称为Kouris综合征。

Kounis本人依据发病机制、冠状动脉造影结果等作如下分型：l型，无冠状动脉粥样硬化病变及其危险因素，为过敏反应引起冠状动脉痉挛所致ACS；2型，过敏反应引起有粥样硬化病变的冠状动脉血栓形成和（或）痉挛；2010年提出的Kounis综合征3型专指冠状动脉支架内血栓形成，血柃抽吸物经苏木精-伊红染色和吉姆萨染色证实有嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润。

四、治疗对策

目前缺乏针对过敏反应相关的ACS治疗的临床指引。其治疗策略来自个案经验报道及与过敏反应、ACS相关的治疗指南。治疗过敏反应的措施包括应用糖皮质激素、抗组胺药物（包括H1和H2受体阻滞剂）、肾上腺素、补充液体、肥大细胞稳定剂（色甘酸钠、萘多罗米、酮替芬）、吸氧等。

对ACS的治疗，可考虑用阿司匹林、硝酸甘油、肝素、受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、吗啡、他汀类药物等，以及行冠状动脉造影检查；对冠状动脉痉挛者，予冠状动脉内注射血管扩张药；对冠状动脉急性闭塞者，须及时、有效、持续的开通血管，恢复心肌的血液灌注，包括置人支架等。

近来亦有文献报道数例蜂蜇伤、药物等诱发支架内血栓形成患者，接受血栓抽吸、球囊扩张后，或随即置入BMS、DES，获得短期临床成功效果。

药物治疗方面存在一些矛盾，实际临床工作中难以权衡利弊，只能理论上做出选择。除硝酸甘油、钙离子拮抗剂、他汀类药物外，治疗ACS的药物可能对过敏反应有不利影响：（1）少数患者存在阿司匹林过敏；（2）肝素也可引起过敏反应，可考虑避免负荷量，或用比伐卢定、低分子肝素代替；（3）受体阻滞剂抵抗肾上腺素作用，而肾上腺索是严重过敏反应的急救用药；（4）吗啡诱发肥大细胞脱颗粒，必用时考虑应用芬太尼代替。

另一方面，治疗过敏反应的药物也对ACS具有潜在的风险：（1）糖皮质激素可能增加室壁瘤或心脏破裂的风险，但一项荟萃分析研究证实其在AMI应用是安全的；（2）肾上腺素可加重心肌缺血，延长QT问期，引起冠状动脉痉挛和心律失常等，仅应用于严重低血压或心脏停搏者；（3）过敏反应时，大量血容量转移至组织间隙，补充血容量是治疗过敏反应的重要措施，但应避免补液过多诱发或加重心力衰竭。

Ridella等复习了一组17例内酰胺类抗生素引起的过敏相关的ACS患者的治疗情况，有76％患者应用糖皮质激素，70％患者应用H1受体阻滞剂，47％患者应用硝酸甘油，35％患者应用H2受体阻滞剂，23％患者应用肾上腺素，17％患者使用阿司匹林。

过敏反应相关的ACS患者出院后需要在心内科和免疫科门诊随诊，应用肥大细胞稳定剂，抗组胺药物也可考虑应用。患者应避免再次接触过敏原以免再次遭受致命打击。

对于通常的过敏反应，脱敏疗法作为一种针对病因的特异性免疫疗法是安全有效的；但对于过敏相关的ACS患者，该疗法潜在有再次引发ACS的风险，尚无经验借鉴。为预防过敏反应引起冠状动脉支架内血栓形成，宜严格掌握DES置人的适应证、识别过敏体质患者、研发并应用新一代DES，包括可降解涂层或生物相容性良好的新型涂层材料、生物可吸收支架等。

五、存在问题和展望

目前有关过敏反应相关的ACS的临床资料多限于病例报道，虽历尽60余年的认识，近年来才开始受到关注。相关研究仍很欠缺，也存在着诸多争议，包括是否认同Kmmis综合征这一称谓。

诸如过敏反应相关的ACS的发病率难以确定；发病的个体差异和遗传倾向，如何解释仅有少数过敏反应患者伴发ACS；过敏反应时局部肥大细胞对心肌细胞、冠状动脉粥样斑块的作用等发病机制；过敏反应相关的ACS和过敏性心肌炎、Takotsubo心肌病的界定和甄别；心脏移植巾冠状动脉病变加速进展的过敏反应机制等，均有待进一步明确。