多发性骨髓瘤诊断和鉴别诊断

一、症状和体征

约20% 的多发性骨髓瘤病人可以完全无症状，因体检或其他疾病行血液学检查而发现。而大多数病人有非特异性的症状如疲劳，乏力，虚弱，体重减轻或表现为因浆细胞异常增生影响到相应的器官，组织而引起的一种或多种症状和体征，例如血液学表现，神经病变，骨病变，感染，各个脏器功能的异常等。

（一）血液学表现：河南省人民医院血液内科朱尊民

诊断时约60%病人有贫血，15%白细胞减少，15%血小板下降。外周血中见有核红细胞和幼稚白细胞。贫血的主要原因是骨髓中大量生长的肿瘤细胞抑制了红细胞系的生长。其他因素如肾功能异常，促红细胞生成素减少，出血以及血液中超量的异常免疫球蛋白的稀释作用加重了贫血。病人有头昏眼花，乏力等全身症状，少数有出血倾向。

（二）肾功能异常：

是多发性骨髓瘤严重的并发症。急性或慢性肾功能异常都可能发生。诊断时肾功能异常占15%-20%，病程中发展到50%。尿毒症是多发性骨髓瘤死亡的主要原因之一。肾功能异常的原因是多方面的，最常见的是由于轻链堵塞肾小管引起间质性肾炎，即所谓的骨髓瘤肾。另一主要原因是因高钙血症引起渗透性利尿和低血容量导致肾前性氮质血症。其他因多发性骨髓瘤而导致肾功能衰竭的原因包括应用非甾体类抗炎药物止痛，高尿酸血症，化疗药物对肾脏的毒性，静脉用放射性造影剂，钙在肾脏中的沉积和肾结石等。

（三）骨破坏：

多发性骨髓瘤表现为多发性溶骨性改变占70%。单个溶骨性破坏或广泛性骨质稀疏占15%。15%病人的ECT无明显放射性异常浓聚。最常见的骨破坏部位是颅骨，脊柱，肋骨，骨盆，长骨近端。而发生骨折的部位依次是椎体，肋骨，股骨，胸骨，髂骨，肱骨和锁骨。胸腰椎压缩性骨折是造成截瘫的主要原因。目前认为多发性骨髓瘤骨破坏有多种因素引起，主要机理是成骨和溶骨的失平衡。骨髓中的肿瘤细胞，基质细胞，溶骨细胞，成骨细胞和调节微环境的因子，诸如IL-1b,TNF-β,淋巴毒, IL-6，集落刺激因子，血管内皮生长因子，特异的基质金属蛋白酶，以及最近研究发现的Osteoprogerin 和它的配体TRANCE 和RANK配体均在骨破坏中起作用，使溶骨活性增加，成骨能力下降，引起全身多处骨骼溶骨性破坏。

（四）高钙血症：

多发性骨髓瘤的骨破坏和细胞因子milieu可引起高钙血症。在多发性骨髓瘤的各个病期中欧美人的高钙血症发生率为25%-50%。中国人相对少见。症状的严重性与血中游离钙的水平和高血钙出现的速度快慢相关。快速出现的中等度血钙升高即可有感觉迟钝，昏迷。而逐渐升高的高血钙，在血钙3.8mmol/L时仅有轻度症状。高血钙的早期表现有多尿，夜尿症，烦渴，厌食，疲劳，虚弱。晚期症状有表情淡漠，易怒，沮丧，注意力不集中，昏迷，肌无力，恶心呕吐，腹痛，顽固性便秘，胃酸分泌增加，急性胰腺炎，瘙痒，视力模糊等等。长期卧床可加重高钙血症。高钙血症是多发性骨髓瘤病人肾功能衰竭的主要原因。也是肿瘤急症，应及时发现，及早处理。

（五）感染

多发性骨髓瘤病人异常增生的单克隆浆细胞抑制了正常免疫球蛋白生成。体液免疫和细胞免疫都有缺陷，很容易发生感染。治疗多发性骨髓瘤应用的大剂量皮质激素增加感染的危险性。肺炎是最常见的感染，以往肺炎链球菌，葡萄球菌，嗜血杆菌流感是最常见的病原体。近年来，革兰氏阴性菌较常见。感染亦是多发性骨髓瘤的死亡原因之一。

（六）神经系统病变

约15%病人因硬膜外的多发性骨髓瘤引起脊髓和神经根压迫症状。椎体压缩性骨折可导致脊髓压迫，截瘫，或脊髓神经根压迫产生根性症状。颅内和脑膜的多发性骨髓瘤很少见。

（七）高粘滞血症

5%多发性骨髓瘤病人有高粘滞血症，在IgA型中发生率高，IgG型中较少见。血粘滞度升高，引起组织淤血，缺氧，影响神经系统，肾，肺功能，出现相应的症状，引起神经功能紊乱，视力障碍，充血性心力衰竭。

（八）淀粉样变

发生率10-15%。由轻链蛋白质和多糖复合物广泛沉积在各器官组织，累及舌，腮腺，心脏，肾，神经系统，皮肤。引起心衰，肾病，巨舌等症状。

（九）凝血障碍

多发性骨髓瘤有血小板减少，血管受损。粘膜皮肤出血，有瘀斑瘀点。疾病晚期可因颅内出血而死亡。

（十）髓外浆细胞瘤

相对少见。在上呼吸道，口咽部，消化道，性腺，乳腺，脾，皮肤，软组织等处出现肿块，由活检证实，而骨髓检查正常。髓外浆细胞瘤很少发生在淋巴结。

二、检查方法和诊断

多发性骨髓瘤常有多脏器累及，所以有多种非特异性表现。诊断常被延误。在有以下情况，例如：老年男性病人有新近发作的不能解释的骨疼痛，反复发作的肺部感染，尿路感染，贫血，肾功能不全时应该警惕多发性骨髓瘤。

（一）临床检查

仔细询问病史，包括有无头晕，骨痛骨折，反复发热咳嗽，尿急尿频尿痛，嗜睡，思维紊乱，幻觉，厌食，呕吐，便秘，神经根压迫症状。仔细体格检查，主要检查有无贫血，瘀点瘀斑，巨舌，体表肿块，浅表淋巴结肝脾有无肿大，两肺有无罗音，骨骼压痛，畸形，肾区有无叩痛。神经系统检查应包括有无肌无力，深反射有无减退消失，神经根压迫症状以及精神症状。

（二）实验室检查

1、血液学检查 所有病人都有不同程度的贫血，随病情加重而贫血严重。外周血表现为正常色素，正常细胞性贫血。血片中红细胞呈缗钱样。白细胞和血小板正常或减少。血沉增快。浆细胞白血病时浆细胞占血细胞总数20%以上，或浆细胞绝对数高于20*109/L。

2、单克隆蛋白 80%病人的血清蛋白电泳在β和γ之间有一狭窄的高峰为M蛋白或M成分。免疫球蛋白电泳可将多发性骨髓瘤进一步分型。

3、血清生化：可有不同程度的肾功能异常。低白蛋白血症。血尿酸增高。LDH升高。病理性骨折愈合时硷性磷酸酶增高。

4、β2微球蛋白 血尿β2微球蛋白的量反映肾功能排泄功能和肿瘤细胞增殖情况。肾功能正常的情况下β2微球蛋白增高提示预后差。

5、尿液检查 40%~70%病人的尿本周氏蛋白（Bence Jones蛋白，凝溶蛋白）阳性。这是一种小分子蛋白，经肾小球滤出。PH4.5-5的尿加热至50-60℃时出现混浊沉淀物蛋白凝固，继续加热至90℃，此种蛋白会溶解。待尿冷却到50-60℃时又会出现蛋白凝固。

6、骨髓检查 正常骨髓中浆细胞数﹤2%，骨髓涂片中浆细胞数﹥15%是确诊多发性骨髓瘤的依据之一。多发性骨髓瘤累及骨髓呈片块状。浆细胞分布不均衡，呈弥漫状，局灶性的，间质性或以上几种情况混合表现。浆细胞白血病的骨髓显示浆细胞弥漫替代正常造血细胞。浆细胞的形态可从幼稚的到成熟。骨髓瘤细胞分化程度和弥漫程度决定预后好坏。分化差者预后差，生存期短。多部位多次穿刺或在影像学检查阳性的部位穿刺可提高阳性率。

（三）影像学检查

1、X线检查 主要表现有三种，即弥漫性骨质疏松，主要发生在脊柱，肋骨，骨盆。典型的虫蚀样，穿凿样改变，颅骨，骨盆，脊柱，肋骨，长骨多见。病理性骨折，长骨，肋骨，脊椎骨容易发生。

2、MRI 可准确评价肿瘤负荷，特别对检出骨的孤立性病变较敏感，95%多发性骨髓瘤在MRI检查中有异常。

3、PET 对X线，MRI检出的小病变可以作出功能性的诊断。

4、核素 由于多发性骨髓瘤大多仅有溶骨改变而无成骨改变，核素骨扫描阴性率较高。在有骨折部位可阳性，所以在诊断中作用有限。

三、鉴别诊断

多发性骨髓瘤应与以下三种疾病相鉴别。

1、良性单克隆免疫球蛋白病：老年人多发，血清中有M蛋白，但无骨破坏，骨髓中浆细胞﹤20%，尿本周氏蛋白阴性。数年后部分病人可能发展为多发性骨髓瘤。

2、淋巴浆细胞性淋巴瘤 较少见，占所有非霍奇金淋巴瘤的1.4%。中位发病年龄63岁。男女比例相仿。73%有骨髓侵犯。淋巴结活检见大量浆细胞样淋巴细胞。骨髓穿刺见淋巴细胞。

3、骨转移 多发性形溶骨或成骨性改变，骨髓穿刺见癌细胞。大多数能找到原发灶。无M蛋白，尿本周氏蛋白阴性。