多发性骨髓瘤MM的治疗策略和治疗方案的选择

目前多发性骨髓瘤（MM）的治疗方案有很多，其中以万珂为主的方案疗效最佳，国内外多项大规模临床资料证实并将其推至本疾病的一线治疗。但是，万珂极为昂贵，而骨髓瘤的治疗是一个持久战役。建议广大患友及家属在治疗方案的选择上应量力而行。

当然，对于高危患者，目前仍主张应用以万珂为主的方案，其他方案疗效欠佳。所谓高危，指的是存在p53、t(4; 14)、t(14; 16)之一者，存在髓外病变者，外周血中多次出现浆细胞者，或者合并急性肾衰竭者；上述情况多预后不佳，一般方案即便开始有效，但易短期内复发进展。不过，此类患者只是占整个群体的一小部分，因此建议患者初次治疗前一定要完善染色体、FISH、影像学评估等，以指导临床治疗。河南大学第一附属医院血液科严匡华

与正常核型者的转归相比，标准细胞遗传学分析检出的任何染色体异常，均与病人转归差相关。FISH检测检出的免疫球蛋白重链区（IgH）中的特定易位[例如t(4;14)，17p13缺失和1号染色体异常]也与预后差相关。最近，基因表达谱和基因拷贝数改变已显示出一种有前途的预测作用，这种作用需要在较大型的研究中得到验证。高危疾病和预后差可用是否存在以下每个范畴中的1种来确定：低二倍体，t(4;14)或17p13缺失；高水平的血清β2-微球蛋白或乳酸脱氢酶；以及国际分期系统Ⅲ期。标危疾病用是否存在以下指标来确定：超二倍体或t(11;14)，正常水平的血清β2-微球蛋白或乳酸脱氢酶，以及国际分期系统Ⅰ期。

对有症状的（活动性）疾病应立即治疗，而无症状（冒烟型）骨髓瘤仅需临床观察，因为用常规化疗进行的早期治疗并无益处，目前研究性试验正在评估免疫调节药延缓从无症状发展至有症状骨髓瘤的能力。治疗策略主要与年龄有关。对于年龄＜65岁并且没有严重心、肺、肾或肝功能障碍的病人，目前的资料支持开始用沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米的诱导治疗加造血干细胞移植。对于年纪较大的病人或有合并病的病人，应考虑采用降低预处理强度方案的自体干细胞移植。在年龄＞65岁的病人中，应给予常规治疗联合沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米。在年龄＞75岁的病人中，或者在有合并病的较年轻病人中，应考虑治疗强度较小的方法，这种方法可限制毒性作用或避免会降低预期疗效的治疗中断。应根据生物学年龄（不同于实际年龄）和是否存在合并病决定治疗选择和药物剂量。

治疗策略应包括使用与高完全缓解率相关的诱导方案，然后进行维持治疗。该方法可将最大程度的减小肿瘤负荷与不中断治疗相结合，这对延缓肿瘤再生是必不可少的。应答的水平（特别是获得完全缓解）与改善长期转归相关。完全缓解的定义是：常规检测已不能检出疾病。已有人探索较严格的标准（例如血清游离免疫球蛋白轻链的定量测定，用多参数流式细胞仪对骨髓中的骨髓瘤细胞进行定量检测，以及PCR检测残余肿瘤细胞），以定义微小残留病，后者是病人生存的最重要独立预后因素之一。自体移植后出现完全缓解的较年轻病人，具有延长的无进展生存期和总生存期。一项回顾性分析包括了1175例病人，他们接受了美法仑和泼尼松加硼替佐米（MPV）或沙利度胺（MPT）的联合治疗，结果显示，在随访中位时间29个月以后，与没有发生过完全缓解的病人相比，出现过完全缓解病人的死亡危险减少了75%。用2～4个周期的联合治疗进行巩固，并用单药进行维持治疗直至疾病进展，有可能改善病人的转归。自体移植后用以硼替佐米或lenalidomide为基础的方案进行巩固治疗，可显著提高完全缓解率。用沙利度胺（尽管受到发生外周神经病的限制），或者用最近可获得的药物lenalidomide进行维持治疗，改善了较年轻和老年病人中的无进展生存情况。

最近的治疗趋势支持根据具体病人的危险因素对治疗进行调整。虽然这种依据疾病危险度进行治疗调整的策略尚未获得前瞻性的证实，但某些研究者建议对高危疾病使用含硼替佐米的治疗方案，以及对标危疾病使用含lenalidomide或沙利度胺的治疗方案。这些推荐意见是基于以下证据：有t(4;14)并接受lenalidomide和地塞米松联合治疗病人的总生存期比没有t(4;14)的病人短。相反，硼替佐米诱导治疗改善了有t(4;14)病人的生存期，但未改善有17p13缺失者的生存期。

治疗方法的概览见图3。将沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米引入诱导方案已使完全缓解率增高。有人推荐进行3～6个周期的诱导治疗。在自体干细胞移植前，用地塞米松加沙利度胺、硼替佐米或lenalidomide进行的联合治疗，已被广泛用作一种诱导治疗方案，并且已使接近完全缓解率分别达到8%、15%和16%。最近，有人已引进了硼替佐米-地塞米松加多柔比星、环磷酰胺、沙利度胺或lenalidomide的三药联合疗法，接近完全缓解率分别为7%、39%、32%和57%。在一项随机研究中，就应答率和无病生存而言，硼替佐米、沙利度胺和地塞米松的联合疗法优于沙利度胺加地塞米松的疗法。在这类治疗方案中，地塞米松的剂量有可能不同，并且尽管因为使用了一种剂量强度较强的方案使应答的程度和速度增加，但由于毒性效应的危险显著较高而使生存情况未获改善。大剂量地塞米松（480 mg/月）的使用应限于有危及生命的高钙血症、脊髓压迫、初期肾功能衰竭或广泛疼痛的病人，否则应考虑较小剂量（地塞米松）（160 mg/月）。

所谓的总治疗方案，即将所有可获得的药物用作诱导治疗，然后进行两个周期的大剂量治疗（美法仑，每剂为200 mg/m^2）和自体外周血干细胞的再输注（串连移植），已使4年无事件生存率高达78%，但没有随机研究支持这些结果。串连移植的益处是否超过了单次移植还不清楚。对于大多数病人单次移植似乎是一种较适合的选择，因为高应答率可通过使用包括沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米的诱导治疗方案获得，而且有可能通过移植后巩固治疗和维持治疗获得进一步提高。先进行中剂量的美法仑（100～140 mg/m^2体表面积）治疗，然后实施自体干细胞移植，可用于年龄65～70岁或有合并病的较年轻病人。

无论在诊断时还是在复发时实施移植，病人的总生存情况均相似，尽管早期移植可显著延长无进展生存期，以及延长无症状、无治疗和无治疗相关毒效应的时间。一项前瞻性临床试验正在评估，用含沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米的联合疗法进行诱导治疗以后，延迟移植对病人的影响。

考虑到死亡和并发症的发生危险高，在临床试验以外应很少进行同种异体移植。然而，在经选择的病人中，它有可能实现长期的疾病控制。比较同种异体移植物与自体移植物的试验已产生了相互矛盾的结果。在高危病人中，未发现转归有显著差异。在162例有新诊断疾病的病人中，与接受两次自体移植的病人（当没有同胞时）相比，正在接受自体—同种异体移植（串连移植，即先进行自体移植，然后在可以获得时，用来自一名合格的HLA完全一致同胞的移植物进行第二次移植）病人中报告的无事件生存（率）和总生存（率）增加。

一项荟萃分析涉及了包括1685例病人的多项研究，这些病人被选入6项比较美法仑加泼尼松（有或没有沙利度胺）的随机研究，结果显示，增加沙利度胺使无进展生存期中位数延长了5.4个月，并使总生存期延长了6.6个月。在一项大型、随机研究中，与仅使用美法仑和泼尼松相比，美法仑、泼尼松和硼替佐米的联合治疗使完全缓解率显著增高，并显著延长了至疾病进展的时间和总生存期。美法仑和泼尼松加沙利度胺或硼替佐米的联合疗法，目前被认为是不符合移植条件病人的治疗标准。在包含糖皮质激素加沙利度胺或硼替佐米的联合治疗研究中，以及在环磷酰胺替代美法仑以减少血液学毒效应的研究中，应答率没有改变，但没有报告有关转归的数据。一项随机研究显示，先用美法仑、泼尼松和lenalidomide联合治疗，然后用lenalidomide维持治疗，优于仅用美法仑和泼尼松治疗。三药联合治疗的完全缓解率较高，而且用lenalidomide维持疗法延长了无进展生存期，但没有发现有生存差异。在年龄为65～75岁的病人中，与仅用美法仑和泼尼松的疗法相比，美法仑、泼尼松和lenalidomide的联合治疗（无lenalidomide维持治疗）改善了无进展生存期，尽管在年龄＞75岁的病人中未见差异。

另一种联合治疗lenalidomide加地塞米松，与单纯使用大剂量地塞米松相比，增加了完全缓解率并延长了无进展生存期。在一项比较lenalidomide加小剂量或大剂量地塞米松的随机研究中，使用小剂量地塞米松改善了病人的生存情况，并减少了严重不良事件的发生率。

因此，lenalidomide加小剂量地塞米松是以前治疗方案的一种备选方案。该疗法正在进行中的随机研究，与美法仑、泼尼松和沙利度胺联合治疗相比，应提供有关这些疗法的相对有效性和安全性特征。一种强度更大的治疗方法，先进行硼替佐米、美法仑、泼尼松和沙利度胺的4药联合治疗，然后用硼替佐米和沙利度胺进行维持治疗，已在老年病人中取得了空前的成功，3年无进展生存率达56%。为了进一步优化治疗，硼替佐米的剂量安排从每周输注2次减少到每周输注1次。硼替佐米每周输注1次的安排未能对无进展生存产生显著影响，但极大地降低了外周神经病的发生危险。

虽然没有具体的指南，但巩固治疗（在诱导治疗后使用2～4个周期的联合治疗）和维持治疗（用单药进行连续治疗直至疾病进展）已被广泛接受。已有人报告，在自体移植后用4个疗程的联合治疗（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）进行巩固治疗，可使完全缓解率从15%增至49%。数项随机研究已对自体移植或常规治疗后沙利度胺维持治疗的作用进行了探索。虽然生存益处并不总是显而易见，但在无进展生存率方面有改善。然而，长期沙利度胺暴露后的外周神经病发生危险，可限制其常规使用。Lenalidomide有可能提供相同的益处而毒效应较少，而且极少的第二种癌病例已被报告。在包含曾接受自体移植病人的两项独立的随机研究中，与无维持治疗相比，lenalidomide维持治疗使（疾病）进展危险降低了54%和58%。在用美法仑、泼尼松和lenalidomide联合治疗的老年病人中，与对照受试者中的危险相比，lenalidomide维持治疗使（疾病）进展危险减少了75%。这一益处在所有类别的病人中都显而易见，并且独立于诱导治疗后获得的应答质量。虽然在维持治疗方案中，硼替佐米加一种免疫调节药的作用仍未得到阐明，但来自两项独立试验的结果均支持在老年病人中采用这种类型的治疗方法。目前，lenalidomide似乎是维持治疗最合适的选择，而硼替佐米正在随机研究中得到评估。迄今为止，还没有数据对维持治疗后难治性复发的潜在危险进行评估。

在治疗有复发性或难治性骨髓瘤的病人时，对以前治疗的应答质量和持续时间是最重要的预后因素。对以前的治疗产生一次完全缓解有可能需要对后续的复发进行重复治疗。有新诊断疾病并在2年复治后有过一次复发的病人，或者有复发性或难治性骨髓瘤并在缓解1年后其疾病复发的病人，有可能接受相同疗法的再次治疗。相反，在较短时间后有复发疾病的病人，应接受一种不同的疗法。地塞米松和硼替佐米或lenalidomide的联合疗法是有复发性或难治性骨髓瘤病人的首选治疗。回顾性分析表明，与以后给予上述药物相比，首次复发时给予与（病人）转归优越相关。自体移植术是诊断时未接受移植的病人，以及接受移植术并且其缓解的持续时间延长病人的一种选择。

一项随机研究显示，使用硼替佐米和多柔比星脂质体（liposomal doxorubicin）的疗法优于单纯使用硼替佐米。那项研究显示，包括硼替佐米和化疗的联合疗法，在体内有加性效应或协同效应。硼替佐米或lenalidomide加地塞米松的有效性似乎通过增加第三种药（例如环磷酰胺、美法仑或多柔比星）而有所提高，提示在公认的补救方案已被用尽或该病对治疗产生耐药时，这类联合疗法或许可被更多地用于临床实践。即使在该病对沙利度胺、lenalidomide或硼替佐米耐药时，lenalidomide、 硼替佐米和地塞米松的联合治疗也可获得应答。沙利度胺加地塞米松是一种有效的补救治疗，不会诱发细胞减少，并且在该病的晚期阶段，或者当血液系统毒效应是一种担心时，在虚弱的病人中，似乎是一种有价值的选择。

支持治疗

尽管肿瘤对治疗有反应，但当血红蛋白水平没有明显升高时，有人推荐在减轻贫血的治疗期间使用红细胞生成刺激剂。骨痛需要全身性镇痛、局部措施以及化疗。疼痛的治疗应从使用非阿片类镇痛剂（例如对乙酰氨基酚）开始，应避免使用非类固醇类抗炎药，因为有肾损伤的潜在危险。当非阿片类镇痛剂无效时，应引进阿片类镇痛剂。初始治疗应包括镇痛效果弱的阿片类药（可待因），而镇痛效果较强的阿片类药（吗啡或羟考酮）留给对治疗有不充分疗效反应的病人。

局部放疗对缓解骨痛有效，采用分次放射治疗可缓解91%～97%病人的疼痛。病理性骨折通常需要外科固定。经皮椎体成形术（是有椎体塌陷病人的一种选择）可减轻疼痛，但不能恢复椎骨的高度。使用二膦酸盐可减少新的骨病变和病理性骨折。为了减少颌骨坏死的可能性，二膦酸盐疗法仅应连续使用2年，并且为了预防电解质失衡，应考虑同时使用钙和维生素D3。最近已有研究报告，在新诊断疾病并接受唑来膦酸治疗的病人中有生存益处。二膦酸盐治疗前一次全面的牙科检查，保持良好的口腔卫生，以及避免有创的口腔操作，均可减少颌骨坏死的危险。

在有肾功能不全的病人中，可采用适当的液体治疗、尿液碱化、骨髓瘤的速效治疗，以及高钙血症、高尿酸血症和感染的治疗，来预防肾功能的进一步恶化和肿瘤溶解综合征的发生。高钙血症需要用充分的液体、利尿药、糖皮质激素和二膦酸盐进行即刻治疗。在化疗最初的3个月期间或移植后（感染危险增加时）应考虑采用甲氧苄啶-磺胺甲唑预防法。阿昔洛韦预防法被推荐用于所有接受基于硼替佐米治疗的病人。虽然对接种疫苗的益处仍有争议，但对可预防流感嗜血杆菌感染的疫苗接种应予以考虑。然而，针对肺炎链球菌和流感病毒的疫苗接种尚无效。静脉免疫球蛋白的使用留给有反复危及生命的感染或IgG水平极低的病人。

多发性骨髓瘤

在血液系统肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）的发病率位列第二，其治疗虽然有很大进展，但仍为无法用药物治愈的疾病。

对有症状的患者，治疗后达到CR并长期维持CR非常重要。

复发难治性患者可用基于硼替佐米、来那度胺的治疗。

无症状MM

无症状MM患者约占所有骨髓瘤患者的20%，诊断后至疾病进展的中位时间为2～3年，诊断后立即治疗者与疾病进展时再治疗者生存期相当，所以无症状MM患者应在出现疾病进展或终末器官受损时才开始接受治疗。正因为如此，对MM患者需要每隔2～3个月进行定期评价，以区分不需要治疗的疾病稳定、无症状患者和疾病进展、有症状患者。

有症状MM

有症状MM患者接受治疗后，完全缓解（CR）期较长者的生存期显著优于未获得CR者或CR后疾病迅速进展者，而且在CR期间行ASCT效果更好，因此治疗后达到CR并长期维持CR非常重要。对于适宜接受ASCT（年龄＜65岁且无严重合并症）的患者，推荐一线治疗标准方案为：免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺）或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）为基础诱导治疗，续以大剂量化疗联合ASCT。对于不适宜接受ASCT治疗的MM患者，一线治疗推荐美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT）或美法仑+泼尼松+硼替佐米（MPV）方案，也可选择来那度胺+小剂量地塞米松（Rd）、环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松（CTD）或美法仑+泼尼松+来那度胺（MPR）方案，但应考虑患者生物学年龄、并存病及不同方案的毒副作用。

复发难治性MM

对于复发难治性MM患者，应给予硼替佐米、来那度胺等为基础的治疗，还可考虑应用新药，如蛋白酶体抑制剂（carfilzomib、salinosporamide）、AKT信号通路抑制剂（tanespimycin）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（vorinostat、panobinostat）。若患者在一线治疗后曾获得＞12个月的缓解期，可考虑再次尝试该方案，若缓解期＜6个月，则应更换方案治疗。若经沙利度胺长期一线治疗而出现复发，可以换用硼替佐米，若硼替佐米一线治疗后出现复发，可以换用含免疫调节剂方案。患者若有肾损害或广泛的骨病变，优先选择基于硼替佐米方案。

维持治疗

根据现有研究结果，仅推荐沙利度胺用于ASCT后的维持治疗，但要考虑其毒副作用。