内毒素血症的治疗方法

发布时间：2011-07-01来源：飞华健康网医生组47人关注

(136)第四节 内毒素、内毒素血症和多器官功能障碍综合症（2） http://blog.kdnet.net/boke.asp?yanghz70.showtopic.15440.html （七）内毒素的生物活性 内毒素有许多生物活性，为方便起见可分为两类：1，毒性方面的，如致死性、热源性补体激活作用、弥漫性血管内凝血；2，免疫学活性（佐剂）：巨噬细胞激活，有丝分裂原活性、细胞因子的诱生等。 1 热原性 热原质是引起生物体发热的物质。可分为两类，即外源性热原质和内原性热原质。外原性的包括细菌、病毒、真菌、细菌产物（内毒素等）、抗原抗体复合物、某些药物等。处理有机体后能引起发热。内原性热源质（EP），是宿主在外源性热原质的影响下产生的物质。EP在多形核白细胞的提取物中得到证实。以后又在其他类型细胞，包括巨噬细胞、脾单核细胞、肝细胞和肿瘤细胞中得到证实。在全部热源质中，LPS是引起哺乳类动物发热反应活性最强的一种，而人又可能是对LPS的病理作用和药理作用最敏感的物种。故而，多年来：热源“和“内毒素”这两个术语是互相通用的。关于内毒素的研究认为，内毒素是高分子化合物，不能通过血脑屏障，不能直接作用于下丘脑体温调节中枢而引起发热。内毒素造成组织细胞损害后，细胞释放出白细胞介素-I（IL-I），和肿瘤坏死因子（TNF）。这两种炎症介质在第三脑室的视上窝处，通过一系列生化反应，使血脑屏障内侧生成前列腺素E2（PGE2）。再通过中枢神经系统的这些PGE2作用于下丘脑的体温调节中枢引起发热。因为LPS引起的发热，最终是由PG介导的，所以作用于环加氧酶、磷脂酶A2等的甾体或非甾体抗炎药均可以敏感地降温。在实验中发现，内毒素所致发热有如下特点：1，延滞期：静脉注射内毒素后到热源反应发生之前有一个延滞期即不会立即发热。人类为45-90分钟。2，双峰热：第一峰在1?2小时，第二峰于3?4小时出现。是否可以这样分析：内毒素入血后造成组织细胞损害，释放出各种炎症介质，其中已经有PG存在，这些PG可刺激下丘脑体温调节中枢，引起体温升高。这是第一峰。组织细胞损害释放出白介素和肿瘤坏死因子，又诱导中枢神经系统产生PG，这些PG又会刺激下丘脑的体温调节中枢引起发热。此为第二峰。第一峰由组织细胞在LPS直接诱导下释放PG的结果。第二峰是组织细胞释放的IL-I，TNF再诱导中枢产生第二代PG的结果。双峰热是在实验中观察到的现象，这可能与一次性注射LPS有关。在临床中，LPS是以连续状态进入体内的这样就不会见到典型的双峰热了。前面已经提及，人体对内毒素是很敏感的，所以，发热可以作为内毒素存在的一个指标。但是，同时又应注意到，内毒素不是直接引起发热，而是必须经组织损伤，释放IL-I、TNF再诱导中枢神经系统产生PG才会引起发热。而组织损伤和炎症介质的释放，又有一个程度和时间过程，因此，在临床中往往表现为在内毒素感染的初期可能并无体温升高，而一旦有体温升高时，组织损害已相当严重，相当明显。这里还应注意，“组织损伤”并不等于“器官损害”。在临床诊断中所分析的各种检查指标，一般在器官有功能损害时才会表现出来。而组织损害尚未到器官功能损害的程度时，目前临床很难查出。这个情况，在临床上许多“发热待查”病例中存在。 2 红细胞、白细胞数的变化 动物实验表明，应用内毒素后，很快就能看到循环血中的白细胞数目急剧下降。其原因是外周血中大量白细胞粘附于毛细血管壁。此称为白细胞减少症。数小时后，骨髓中的粒细胞又大量释放入血，从而引起白细胞增多症。内毒素引起血中各种细胞的损伤，各种炎症介质释放，炎症反应启动。一般讲，由于血管渗透性增加，血流变慢，血液粘稠性增各，红细胞粘连成串状，白细胞离开轴流而靠边（贴壁效应）。进而，白细胞与血管内皮接触、粘附并通过内皮细胞之间的连接部游出血管。现在已经清楚，这一系列过程是由多种炎症介质作用的综合结果。由于白细胞贴壁并向血管外游出，所以血液化验表现出白细胞减少。当然造血系统还有一个释放白细胞的过程。这个过程将缓和白细胞数的下降。但是，只要内毒素血症在发展中，白细胞数减少将占优势。即不会有明显的白细胞增多。综合这两个过程，可以看出，在内毒素血症初期，白细胞数可明显减少，而后可有所回升，但是一般不会表现出明显高于正常值。此种白细胞减少及高热，在临床上往往会诊断为“病毒感染”。应该引起重视，注意鉴别。由于红细胞粘连成串，使化验血沉明显加快。早在50年代，人们就发现如果将内毒素加入绵羊红细胞中能使红细胞被动致敏，产生凝集。并在外源性同种内毒素抗体存在下，产生补体介导的细胞溶解反应。经过多年研究，现在已经证实了红细胞膜上LPS受体的存在。而且这是现在发现的唯一的一个LPS受体。除了与LPS受体结合这种特异结合外，红细胞膜还能与LPS进行非特异结合。。通过LPS与红细胞膜的特异和非特异结合，改变了红细胞膜的电学性质、流动性、表面张力等。最终导致红细胞被渗透性溶解。这一过程在临床上就表现为红细胞数的减少和Hb的减少，总称为贫血现象。不过，一般表现为轻度的贫血，或正常偏低。 关于白细胞数目的变化，还有一种机制是应当注意的。即交感神经兴奋时边缘库中的粒细胞入血的问题。进入末梢血的白细胞被分散在循环库和边缘库两处中。两处比例为1：1。并呈动态平衡。临床检验中所测得的白细胞值，即循环库中的粒细胞；而边缘库中的粒细胞系指粘附、滞留于末梢小血管壁上的粒细胞。（主要在肺、也有肝和脾）。当运动以及各种原因所引起的交感神经兴奋和肾上腺素增加时，可紧急动员边缘库的粒细胞入血，导致白细胞数在短时间内成倍增加。这些情况，在健康人往往出现于运动后，或情绪激动后，而在病人，往往出现在病情恶化的突然转变的时候。机体交感神经系统高度兴奋，周围血管收缩，血液向中心循环集中，以维持生命，与疾病作最后的斗争。如在此时急查血常规，发现白细胞数在1万以上，2万左右。甚至更高。同时结合临床病情的突然改变，应联想到此时白细胞数的增高可能与交感神经的兴奋、应激反应、边缘库的改变有关。此时在临床工作中最常见的错误是将这种白细胞的增高解释为细菌感染，因为白细胞在2万左右，很高，所以就叫做“感染十分严重”，采取的治疗措施就是马上给以大剂量高档抗菌素。结果往往不起什么作用。因为将治疗重点放在抗感染而忽略了循环衰竭（休克）的抢救，病人会很快死亡。特别是见到初诊病人有一般情况严重而伴白细胞很高时，应首先将循环衰竭的抢救放在首位，而将抗菌素放在次要地位，尤其不能用抗菌素的治疗取代了抗休克的治疗。 3 hwartzman （施瓦茨曼）反应（出血坏死反应） 施瓦茨曼反应分为局部和全身两种。局部称“局部施瓦茨曼反应”（LSR），全身称“全身施瓦茨曼反应”（GSR）。于家兔皮内注射内毒素（数微克致数十微克）后，经过18-24小时，再于静脉内注射数十微克内毒素，结果在10小时左右，即可在皮内注射内毒素的部位出现局部皮肤的出血坏死。这就叫作局部施瓦茨曼反应。如果两次均由静脉内注射次休克剂量的LPS，结果在第二次注射后10余小时后出现全身广泛的出血坏死病变。。尤以肾皮质最为明显。在严重的革兰氏阴性菌感染时常出现此种并发症。现在的研究证明，内毒素的许多生物学作用并不是其本身引起的。而是由一系列介质继发作用的结果。内毒素进入机体后，作用于淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种组织细胞，诱导这些细胞释放大量炎症介质。这些炎症介质。有花生四烯酸衍生物、白介素、肿瘤坏死因子，以及血小板激活因子、凝血因子等。而这些炎症介质对组织细胞的总体作用即表现为血管收缩、血管通透性增加、白细胞向组织间游走、血管内凝血等病变。什么事物的发生发展都有一个时间过程和表现程度的差别。如果 内毒素进入的量较大，那么，在短时间内组织细胞将受到严重损伤，特别是在血管壁的完整性受到严重破坏，这时就不单是白细胞向组织间游走的问题，就连大量的红细胞也会渗透的组织间，这样就出现了组织出血坏死的病变。所以，从某种意义上讲，内毒素的反应，就是扩大、加强的炎症反应，炎症介质与一般炎症时相同，只是严重程度不同。 施瓦茨曼反应包括两方面的内容。一个是组织的出血坏死病变；另一个是产生这个病变的作用程序。由于作用程序不同，即可产生不同的病变结果。先皮内注射，后静脉注射，产生局部施瓦茨曼反应，两次都静脉注射，产生全身施瓦茨曼反应。如果先静脉，后皮内，就不产生任何一种施瓦茨曼反应。这个特定的程序成为一个难解之谜。也许致今仍有许多人搞不清其内在机理。最新的研究发现，炎症反应中炎症介质的释放呈现一种“倍增”现象。或称“级联反应”，或称“几何级数”上升。而最新的描述是“瀑布效应”。即一个细胞释放的炎症介质，同时可以引起周围几个细胞的损害，而这几个细胞释放的炎症介质可以引起几十个细胞的损害。这样，经过一个时间段后，原来的一个细胞受损害的情况就会变为成千上万个细胞受损害的严重情况。这就是说，一个微小的病变经一个固定的时间段后会变成一种十分严重的病变。即炎症介质反应有“扩大化”倾向。最新的研究已经开始认识到炎症的这个重要性质，而将内毒素介导的这类炎症反应称为“失控的炎症反应”。实际上，用后现代科学来解释，原来炎症反应本身是一个典型的混沌运动。按混沌运动规律可以知道，三个周期倍增之后，系统就进入混沌。在施瓦茨曼反应中，首先进行的皮内注射，是起到启动炎症反应的作用，因为这个量小，进入机体的途径不畅，故要形成有明显细胞损害的时间较长。第二次静脉注射是在前一次基础上加强了炎症反应进行的速度和强度，并终于在一定时间后，出现局部施瓦茨曼反应。而两次静脉注射是加强了第一次启动炎症反应时作用的强度，因此，在第二次静脉注射时，机体内整个炎症反应的强度大大超过了第一种，而出现全身施瓦茨曼反应。至于先静脉注射，后皮注，不发生施瓦茨曼反应，是因为皮注未起到明显的加强作用。根据这个道理我们推想，如果第一次的静脉注射用量足够大，经过一段时间后，不用再第二次加强，机体也会出现全身施瓦茨曼反应。但是，实际上，这样的内毒素反应又不会称为施瓦茨曼反应了。“施瓦茨曼反应”这个名称，成为前面这种用“启动-加强”程序引发的内毒素反应的过程的专用名词。所以，内毒素反应在临床上不一定表现为施瓦茨曼反应。 下面摘录美国刘易斯?托马斯在《最年轻的科学》一书中关于内毒素施瓦茨曼反应的有关论述，以资参考： 我对内毒素的了解是来自亲身的经历。是第一手的。因为我在实验室里一直得益于它。在35年前我就开始陷入了关于它的研究。一直没能停下来。但是却从来也没能把手头的其中任何一个重要部分彻底解决掉。在本世纪之初，第一次要制造抗伤寒病的疫苗，内毒素就开始成了生物-医学问题。伤寒病疫苗很快就出了名，但不是因为它能明显地预防伤寒病。虽然到今天还或多或少地常规使用伤寒病疫苗，但它的效力致多也不过是勉强说它有效而已。今天使用的伤寒疫苗大体上仍然是最初的那种疫苗，是将细菌壁内富含内毒素的伤寒菌加热杀死，制成一种粗制悬液。从开始，伤寒疫苗最使人惊奇和感兴趣的，是它能引起发热。当时就创造出“致热源”这个词，并且对这个看来不好的作用，开始积累起大量文献。今天有关内毒素及其生物及化学性质的科学论文已有千万篇之多，不时地还有关于这方面很长的综述文章。常是论述某一个特殊方面，例如综述伤寒菌的细胞壁内脂多糖（实际上就是内毒素）的化学结构。只是这些综述就浩瀚得使任何一个读者都难以招架。尽管这些工作如此深入和广泛，但是现在还是不清楚内毒素怎么会引起发热。它的一些其他毒性作用，包括较轻的使体内许多器官散在出血，一直到严重的休克（和外伤性休克的表现类似），和死亡等等，更是使人困惑。很多研究是用兔子做的，兔子是对内毒素最为敏感的一种实验动物。但是从给人注射微量内毒素以及在患伤寒一类感染疾病的病人中的表现看来，人比兔子还敏感。在所有的动物中，人可能是最敏感的。少于百万分之一毫克的内毒素，就使一个正常成人发生寒战和高热。这个哑谜的核心是：内毒素实际并不是毒素，至少按一般含义来说，它对活细胞并不是直接的毒素；它似乎是一种信号，是一段使人误解的新闻；当把它注入血液后，它带来一个宣传信息，宣称到来了极其大量的伤寒菌或其他类似的菌；这时一些防御措施就自动开动起来。如果内毒素的量够大，这些防御措施就互相协同或先后作用，发生一整套生理反应，包括发热、身体疲倦无力、出血、虚脱、休克、昏迷和死亡。它有些象军火工厂发生了爆炸。这就是内毒素问题为什么如此引人入胜的原因。至少是原因之一。它为医学中一个重要的颠覆概念提供了研究模型。这个概念认为，当机体自己的保护措施正常工作来保护自己的时候，却造成了疾病。当这些措施同时启动了起来，而且启动得过了头，组织最后就能自己处死自己。从实验病理学家多年来用内毒素做的一个把戏中就可以看到这种情况，它称为施瓦茨曼反应。是施瓦茨曼在1928年最先发现的。在兔子腹壁皮肤里注射少量内毒素，不使兔子发生病态，只让它在注入的局部引起轻度的炎症——一分硬币那么大的发红区域。如果不再对兔子做什么，这里的炎症就消退，一天之后就完全消失了。但是，在第一次向皮肤内注入内毒素18小时之后，再向兔子耳朵静脉里注入不到中毒剂量的少量内毒素时，却会发生非常惊人的情况：不到两小时，腹部皮肤最初注射内毒素的地方，会出现许多针头大小的出血点，小点逐渐加大，融合，最后整个区域（约有5分硬币那么大），变成了一团硬实的深紫色出血坏死区。施瓦茨曼反应是一个病理性仪式，有严格的规则。必须先做皮肤注射，再做静脉注射。两次的间隔必须严格控制在18-24小时之间。如果早一点或晚一点做静脉注射，就不会出现任何现象。如果把两种注射颠倒过来——先行静脉注射再做皮肤注射，也不会发生什么反应。如果两次都注射到皮肤里，也没有反应。我第一次听说这个现象是在1936年，当时我正在哈佛读医学院的三年级。从那时开始，我就读起我所能找到的关于这个现象和内毒素的材料。我开始想我可能去做些什么工作，并且被各种可能性迷住了。在这里，某个区域的组织有办法用自己的措施，可以说是通过自己的手，使自己发生了毁灭性的疾病。它只需要将一些情况做做特殊安排，就能造成损害；但其中每一个情况的本身却并不引起损害。它好象是在医学上经常发生但未能解决的传染病问题中，出现的各种情况的模型。我做了许多猜测，其中之一是：如果间隔18-24小时的两次注射都是经由静脉，那时情况会怎样？某个或某些内脏会不会象皮肤那样被“准备好了”，从而发生这种反应？这时，我有了一个经常遇到而有启发性的发现，也是在研究中最常遇到的显灵性的顿悟：已经有人做过了我的实验。几年之前，两位德国病理学家曾经两次都做了静脉注射，其结果是发生了一个极其特殊的疾病，称为双侧肾皮质坏死。那些照片给人很深的印象，我现在还记得它们刊登在一本病理杂志的右侧页上；两侧肾脏的外层完全被毁了，成了深黑色出血坏死的区域。这个反应现在称为全身施瓦茨曼反应。在施瓦茨曼反应现象中，细胞的死亡是由于供应靶组织的血液被切断所造成的。在第二次注射时，第一次“准备好了”的皮肤内，毛细血管和静脉里的血小板和白细胞互相聚在一起，并粘到血管壁上，将管腔阻塞了。在这些贴在一起的细胞的上游，血液发生了凝固。组织由于缺氧窒息而死。这时血管会突然扩张，堵在里面的血液凝固物，就向前面较粗的静脉内移动，死了的毛细血管会涨破，组织就因出血、充填了血液而肿涨起来。在全身施瓦茨曼反应时，肾脏内发生的情况也是如此。最小的血管——肾小球丛内的毛细血管——被小的血栓所堵塞，周围的细胞因缺氧而死去，血管本身发生破裂，后果就是两侧肾皮质的坏死。在以后的十年里，在约翰斯霍普金斯、图兰和明尼苏达大学里，我和我的同事动手探询是什么参与了这些灾难性事件。头一个有趣的发现是，在血管即将阻塞前，让白细胞退出舞台，就能完全防止这个现象。用一定精确剂量的氮芥处理兔子，能让兔子24小时没有了白细胞。此后我们发现隔一定时期注射肝素暂时抑制血液的凝固，也能阻止施瓦茨曼反应。（第126-131页） 再看一段美国刘易斯?托马斯在《水母与蜗牛》一书中关于内毒素施瓦茨曼反应的有关论述，以资参考： 病理由寄主支配的最显眼的例子，是通过革兰氏阴性菌脂多糖内毒素在各种动物身上诱发的一系列反应。在这些情况中，那种细菌毒素本身甚至看上去并没有毒性。尽管那种物质对各种细胞和组织，包括多型核白细胞、血小板、淋巴细胞、巨噬细胞、小动脉平滑肌等，都有很强的效应，对补体和凝结机制也有很强的效应，但所有这些效应都是完全正常的反应，是正常生命过程中每天做着的事情。使其成为灾难的是，这些机制由寄主一下子全部开启，似呼是对一个警报信号作出反应，结果便是广泛的组织破坏，如在全身施瓦茨曼反应中那样：或者造成血循环的立即衰竭，如在内毒素休克中那样。施瓦茨曼反应可由简单地抽除反应参加者之一的方法加以避免。暂时除掉多型核白细胞就可以做到。方法是用氮芥处理。或者用肝素防止血凝结。这样处理过的动物既不能发生局部施瓦茨曼反应，也不能发生全身施瓦茨曼反应。致命休克的现象可由事先用肾上腺皮质酮处理而完全防止。致今还不知道内毒素是如何作用而产生信号的，但该机制似乎是自然界非常古老的一种。最敏感的实验动物之一就是“鲎”。1微克类脂多糖注射入它们的血流就会引起剧烈的反应。循环的血细胞陷入密集的凝块中，跟凝结的蛋白粘结在一起，这些蛋白是由这些细胞分泌的。结果是，血流停住了，动物死亡了。这个反应似呼代表着一场大大夸张了的防御反应。旨在保护鲎免遭革兰氏阴性致病体的侵袭。弗雷德里克?班显示，血细胞微粒含有一种可疑蛋白，当革兰氏阴性菌进入组织时，这种蛋白便被逐出。可以想见，平常，单个的微生物就是这样被包围、吞噬的。纯化的内毒素一旦注射进入血流，就成了一种宣传，发出信息说，细菌到处都是了，需要加以包围。于是，所有细胞立刻放逐出这种蛋白。实际上，现在已有证据，内毒素的信号是由血细胞提出物中所含的一种受体直接接受的。于是，就有了用鲎血细胞提出物检测内毒素的极其敏感精确的方法。从鲎的观点来看，这无疑是一个有用而有效的机制，用来防止病源体的侵入。在它工作良好，对付一单个或一小撮微生物时，这个机制是不会带来危险的。但是，当防线被突破，细菌大量出现时，或者当纯化的内毒素在实验中注射进来时，它就成了一种代价昂贵的防御。于是，防御机制本身成了疾病和死因，而细菌则扮演着旁观者的角色。从它们的角度看是清白无辜的。（第74-75页） 非脊椎动物独特的自身防御系统不同于哺乳动物的免疫系统，节肢动物鲎的防御系统以其血液中的阿米巴细胞作为其主要功能组织。阿米巴细胞对LPS极其敏感，当鲎血接触到革兰氏阴性菌或LPS时，阿米巴细胞开始脱颗粒，在颗粒成分的介导下，血液开始凝固，这种应答对鲎血非常重要，不仅能防止血液漏出，而且能吞没入侵的微生物。 （八）内毒素对机体造成的损害 1 休克 对于休克的研究已经有许多年，也经过了许多研究阶段。除了最基本的补充有效循环血量的治疗以外，就是相关血管活性药物的使用。开始重点强调缩血管升压药的使用，后来又强凋扩血管药的使用。现在，最先进的休克治疗思想已经不是一般休克的治疗问题，而是如何限制可逆性休克不要转变成不可逆性休克。研究表明，可逆性休克转变成不可逆性休克的关键是肠源性内毒素血症的形成。在休克中，机体减少对肠道的血液供应，在缺血状态下，肠黏膜屏障受损，肠道内毒素移位入血，形成肠源性内毒素血症。这时，不论什么休克都将转变为内毒素休克，即感染中毒性休克。因此，掌握了对于内毒素的治疗技术，就能大幅度提高各种休克的治疗水平。而这就提高了医院在危重症抢救时的治疗水平。 2 多脏器功能衰竭 多脏器功能衰竭是目前临床治疗的一个难点。首先是认识不清，这就造成诊断不清，其次是治疗没有特效方法，这还是由于认识不清的原因。现在的研究已经逐渐得到统一的看法，即认识到内毒素是多脏器功能衰竭发生的主要原因，这样也就找到了治疗的方法。过去，患者在内毒素感染时，一般都以感染中毒性休克的方式急性发作而死亡了，所以多脏器功能衰竭好少见。现在，由于急性传染病少了，内毒素的问题主要以肠源性内毒素血症的方式表现。而肠源性内毒素血症的发展一般有一个比较慢的过程，在这个过程中，表现为各个器官的功能相继衰竭。许多一般比较轻的疾病，只要损害了肠道的屏障功能，就可以引起多脏器功能衰竭的发生，而所有疾病的终末期肯定都会损害肠道的屏障功能，所以，多脏器功能衰竭也是这些疾病的最终结果。这样多脏器功能衰竭在临床中越来越表现出它的普遍性和神秘性。但是，只要抓住内毒素这个关键点，所有上面的问题就可以解决。这对于全面提高医院的治疗水平有极大的作用。 3 内毒素损害的“耐受性”问题 内毒素损害有一个“耐受性”问题，当内毒素将大部分巨噬细胞破坏，炎症介质分泌的数量明显减少时，机体发热、渗出、出血等均停止或减轻。此时患者表现为临床症状明显改善。这个现象叫内毒素的早期耐受。早期耐受的实质是巨噬细胞“全军覆没”的表现，也就是一个“无抵抗状态”。非典病人一般在初期危重症状数天以后病程往往会迅速好转，在没有特异性治疗的情况下，机体自身出现的这个“自愈”现象，临床称之为“自限性”。这个自限性实质是内毒素的早期耐受性的表现。巨噬细胞全军覆没后，造血干细胞会迅速启动制造出新一批巨噬细胞来吞噬内毒素，这时机体与内毒素之间将开始第二次战斗。如果第一次战斗时机体组织损伤不严重，还能经得住第二次战斗的打击，而且第二次新生的巨噬细胞有足够的能力将内毒素清除，那么这时，内毒素引起的破坏将真正结束，这称为内毒素的晚期耐受。这也是疾病真正治愈的表现。机体对内毒素也有一个抗体的反应，早期耐受时，抗体还没有产生，在早期耐受的平静时间里，针对内毒素抗体也已经产生，所以，在晚期耐受中，内毒素抗体也起了重要作用。