肾间质纤维化的发病机制

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肾间质纤维化实际上是肾脏在修复各种致病因素损伤过程中出现了调节紊乱、失控的结果。在此过程中、蛋白尿、高血糖、低氧等致病因素引起肾脏固有细胞的损伤与激活，释放出大量的炎性趋化因子，吸引单核巨噬细胞淋巴细胞及中性粒细胞等炎性细胞迁移、聚集在损伤部位。受损的肾脏固有细胞和炎性细胞，进一步释放出大量促进炎症和纤维化的调控因子，作用于各自的靶细胞，一方面kuo大上述炎症反应，另一方面促进问质肌成纤维细胞过度增殖和活化，以及肾小管上皮细胞转分化，导致ECM因产生过多、降解减少而过度堆积，最终形成疤痕组织。在损伤修复过程中，倘若致病因素能及时被消除，则组织内的炎性细胞将会消退，成纤维细胞终将消亡，ECM得以重塑，甚至可能通过组织和细胞再生，修复受损组织。然而，若致病因子持续存在，不断刺激肌成纤维细胞的增殖和EcM堆积，组织损伤持续地向不可逆方向发展，则最终必将导致弥漫性肾间质纤维化的结局。

肾间质纤维化是有多种细胞参与的进展性过程。目前认为其过程大致可以分为5个步骤[3，5]：①致病因素(如蛋白尿、高血糖、低氧等)引起肾脏固有细胞(如肾小管上皮细胞)损伤，产生局部的微小病灶；②细胞受损伤性刺激后，产生炎性趋化因子，吸引炎性细胞浸润；③在炎性因子和促纤维化因子的刺激下，间质成纤维细胞活化，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化(epithelial to mesenchymaltransition，EMT)，以及来源骨髓的纤维细胞不断迁入，进而形成大量肌成纤维细胞群体；④肌成纤维细胞分泌大量EcM成分，并在肾问质中堆积；⑤过度堆积的EcM成分，最终取代正常组织，引起细胞营养供给障碍，细胞死亡，于是形成无细胞的纤维性瘢痕组织。

肾间质纤维化在病变的不同时期，相继发生炎症反应、肌成纤维细胞激活、肾脏固有细胞凋亡以及EcM成分的重塑和堆积。炎性细胞浸润，常常是组织损伤后的初始反应，也是组织纤维化早期启动因子之一。在肾问质纤维化的不同阶段，均可能发生肾脏固有细胞凋亡。肾脏固有细胞凋亡可导致肾小管上皮细胞脱落、细胞成分丢失，从而引起肾小管萎缩，加速无细胞成分堆积。尽管炎症和细胞凋亡在间质纤维化的发生发展过程中至关重要，但肾间质纤维化的实质，是肌成纤维细胞的激活和EcM过度堆积[2]。因此，寻找调控纤维化的因子，阐明肌成纤维细胞的来源、调控和消亡，以及了解EcM代谢平衡的调控，对于揭示肾问质纤维化的分子机制具有重要意义。