小胆管扭曲的治疗方法

【概述】

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎性，导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化改变，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。有证据表明本病的发生与免疫及遗传因素有关，但具体机制尚不清楚。90%发生于中年妇女，10%可发生于男性，大多数患者在40岁以后诊断。

【病因和发病机理】

原发性胆汁性肝硬化的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚。但以下证据提示本病可能和自身免疫有关：(1)PBC有家族聚集性，同一家庭内成员(如姐妹、母女)可相继发病，先证者一级亲属的发病率明显高于普通人群，而且不发病者也常伴有类似的免疫学异常；(2)常合并其它自身免疫性疾病，如干燥综合征，硬皮病等；(3)和其它自身免疫性疾病一样，PBC和人白细胞抗原（HLA）有一定关联性(主要是HLA-DR8)；(4)90%以上的患者血循环中存在AMA抗体，约60%存在抗平滑肌抗体(ASM)，多数患者血清IgM升高；(5)胆管上皮细胞HLA-I类抗原表达增强，而且表达HLA-Ⅱ类抗原；(6)肝脏病变部位浸润的淋巴细胞主为要CD4细胞，且以Th1占优势。一般认为本病的主要发病机理为：机体对自身抗原的耐受性被打破，因而肝内中、小胆管不断受到免疫系统的攻击，遂发生破坏性胆管炎及胆汁淤积。但是，目前对于导致自身免疫反应的始动因素及具体环节尚不清楚。

【病理】

一、大体改变

肝脏肿大，呈深绿色，边缘钝，硬度增加，表面光滑或略有不平。脾脏高度肿胀，并有显著纤维性变，脾窦扩张和脾髓内皮细胞增生。胆囊易并发结石，肝外胆管和肝内大胆管均无明显改变，肾脏肿胀，所有内脏皆为胆色素所染。

二、组织学改变

PBC的诊断性病理特征是非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。根据肝脏组织病理变化分为4期：

第1期（胆小管炎期）：以胆管损伤和坏死为特点，主要为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少数嗜酸粒细胞浸润，汇管区扩大，约半数病例在汇管区有淋巴滤泡和典型的肉芽肿形成。肝细胞和肝细胞界板很少有破坏，肝小叶结构完整，无胆汁淤积。

第2期（胆小管增生期）：特点为小胆管增生，小叶间胆管消失，周围有炎性细胞或成纤维细胞，称为胆小管周围炎。炎症从门静脉三角区延伸出去并伴有胆管碎片状坏死，出现特征性的门静脉周围肝细胞空泡样变，围绕以泡沫样变性的巨噬细胞，胆管的破坏更为严重。

第3期（纤维化期）：炎症减轻，表现为进展性纤维化和疤痕，相邻的门静脉之间以纤维间隔连接起来，胆汁淤积更为严重。

第4期（肝硬化期）：特点为纤维间隔和再生结节的形成，假小叶形成后使血管扭曲。

【临床表现】

一、症状

1、疲乏：为最为常见症状之一，大约65%患者以疲乏为其首发症状, 疲乏是影响PBC患者生活质量的主要因素，疲乏的严重程度与肝病的严重程度无相关性，临床上对疲乏尚无有效的治疗方法。

2、皮肤瘙痒：早期皮肤瘙痒呈间歇性发作, 可持续半年至数年后才表现为黄疸, 部分患者在妊娠期出现。瘙痒可呈局部性的或弥散性的，常出现的部位为手掌、足底、腰部，症状日轻夜重、夏轻冬重，常预示病情较重。瘙痒的具体机制仍不清楚，可能与血清中胆汁酸盐浓度升高刺激皮肤末梢神经有关，内源性鸦片肽也可能与瘙痒有关。

3、黄疸与色素沉着：黄疸出现较晚，开始为轻度或中度，约25%患者皮肤瘙痒和黄疸同时出现，出现黄疸时常提示病情加速发展。大约25%～50%新发病例有皮肤色素沉着，是黑色素沉积所致，并非黄胆。

4、右上腹部不适：8%～15%的PBC患者有不明原因的右上腹季肋区不适或隐痛。

5、并发症的表现：PBC患者的常见并发症有代谢性骨病（骨质疏松、骨痛、压缩性骨折），脂溶性维生素缺乏从而产生相应的症状（如维生素A缺乏出现夜盲症、维生素Ｋ吸收不良引起凝血酶原时间延长等），高胆固醇血症（皮下胆固醇沉积出现黄瘤、黄斑瘤），脂肪泻等。疾病晚期可出现静脉曲张出血、腹水、肝性脑病及肝细胞肝癌的表现。

6、伴发的其他自身免疫性疾病的表现：大约80%的PBC患者可以合并各种自身免疫性疾病及结缔组织病，包括类风湿关节炎、干燥综合症（75%）、硬皮病或CREST综合征（钙质沉着、雷诺氏现象、食道动力异常、硬皮病和毛细血管扩张）、多肌炎、混合结缔组织病等，还有自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、肾小管疾病和肾小球肾病等。