性腺发育不良病例一例

蓝天无云：诊断考虑先天性肾上腺皮质增生症（17a-羟化酶缺乏症)

对于临床出现高血压,低血钾的患者,常见的疾病要考虑1.原发性或继发性醛固酮增多症.本患者肾素、血管紧张素、醛固酮正常可排除. 2.嗜铬细胞瘤.可以持续性或发作性血压很高,临床症状不支持,必要时可查血、尿儿茶酚胺或代谢产物。3.皮质醇增多症.可出现相应临床表现，可行皮质醇规律，小剂量小剂量地米抑制试验筛查4.应用排钾利尿的降压药.无用药史5.先天性或遗传性疾病.高血压,低血钾,RAS系统正常，无初潮及第二性症发育、女性外生殖器、两侧腹股沟有结节，腹部CT示双侧肾上腺均增粗应首先考虑此类疾病。

先天性肾上腺增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、理盐激素不足而雄性激素过多，故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性化，而男孩则表现性早熟，此外尚可有低血钠或高血压等多种症候群。

正常肾上腺皮质激素的合成见图，在各种酶的作用下，皮质醇等的前身胆固醇转变为皮质醇、醛固酮、性激素等。本病患者由于合成以上激素的过程中有不同部位酶的缺乏，以致皮质醇、皮质酮合成减少而导致垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素增多，肾上腺皮质受ACTH刺激而增生， 从而皮质醇的合成量得以维持生命的最低水平，但网状带也随之增生产生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血钠，高血压等症状。并在病人体内出现阻断部位以前各种中间代谢产物如孕三醇，17羟孕烷醇酮，四氢化合物S等堆积，在患者尿中可以查出。

本病为常染色体隐性遗传，在两个携带致病的基因同时存在时( 即纯合子 )发病，仅有一个致病的基因存在时(即杂合子)不发病。一个家庭成员中一般只出现同一类型缺陷，临床上较多见的为21羟化酶(约占患者总数的90％左右)和11羟化酶(约占患者总人数的5％左右)的缺陷，其它如17羟化酶、3羟类固醇脱氢酶，18氧化酶、20、22碳链酶等缺陷则甚少见。

本病以女孩为多见，男与女之比约为1：4。 任何一种酶(3羟类固醇脱氢酶除外)的缺陷皆可有肾上腺雄激素分泌过多而引起的共同症状。

男婴出生时阴茎即较正常稍大，但往往不引人注意，半岁以后逐渐出现性早熟症状，至4～5岁时更为明显。主要表现为阴茎迅速增大，阴囊及前列腺增大，但睾丸相对地并不增大，与年龄相称，亦无精子形成，称为早熟巨阴症。患儿很早即出现阴毛，皮肤

生痤疮，有喉结，声音变低沉，肌肉发达，体格发育过快，身长超过同年龄小儿，骨骺生长亦远远超过年龄。若未能及时诊断及正确治疗，则骨骺融合过早，至成人时体格反而较矮小。智力发育一般正常。

女婴出生时可有阴蒂肥大，以后逐渐增大似男孩阴茎，但比同年龄男孩的阴茎更粗大，大阴唇似男孩阴囊但无睾丸(图2)。 胚胎时期由于过量雄激素的影响，可阻止女性生殖器官的正常发育，胎儿于第12周时，女性外生殖器形成，尿道与阴道口分开。

如21羟化酶缺陷为部分性，患者男性化程度较轻，则仅表现为阴蒂肥大，如21羟化酶的缺乏较严重，则雄激素对胚胎期性器官发育影响较早且严重，尿道与阴道不分开，均开口于尿生殖器窦中，甚至可前伸达阴蒂的基底部，外观很像男孩尿道下裂。因此，其外生殖器可表现为三种畸形(见图3)，但其内生殖器完全属于女性，故又称假两性畸形。其它男性化症状及体格发育与上述男孩患者的表现相仿。

此外，因为ACTH和促黑素细胞激素增多，患者常表现皮肤粘膜色素增深，一般说来，缺陷越严重，色素增深的发生亦越高。在新生儿只表现乳晕发黑，外生殖器较黑，如不予以治疗，则色素增深可迅速发展。

一、单纯男性化型症状如上述，系由于21羟化酶不完全性缺乏，本型最多见，占患者总数的50％以上。

二、失盐型约占本病患者总数的1/3左右。当21羟化酶缺乏时，皮质醇的前身孕酮、17羟孕酮等分泌过多而醛固酮合成减少(见图4)，以致远端肾小管排钠过多，排钾减少。患儿除上述男性化表现外，于生后不久即开始发生呕吐、厌食、不安，体重 不增及严重脱水、高血钾、低血钠等电解质紊乱，出现代谢性酸中毒，如不及时治疗， 可因循环衰竭而死亡。有人认为本型患者系由于21羟化酶的缺乏较单纯男性化型更为严重，也有人推测21羟化酶可能有两种异构酶。女孩于出生时已有两性畸形的外观，比较容易诊断，男孩诊断比较困难，往往误诊为幽门狭窄或婴儿腹泻而失去治疗的机会， 以致早期死亡。也有的病例并无明显脱水或周围循环衰竭症状，突然发生死亡，可能是由于高血钾引起的心脏停搏，应提高警惕。

三、高血压型 本型发病率较低，约占本病患者总数的5％左右，系由于11羟化酶缺陷而产生过多的11脱氧皮质酮，患者男性化程度较轻，可以引起高血压，通常血压升高为中等度，有时高达160～200／100、160毫米汞柱。此种高血压的特点是应用皮质激素后可使之下降，而停用后又复升。

本病若能早期诊断及早开始治疗，可防止两性畸形或男性性早熟的发展， 患儿得以维持正常生活及生长发育。

诊断主要根据临床表现，参考家族史，对可疑病例可测定其24小时尿l7酮类固醇排出量。17酮类固醇为雄激素在体内代谢的最终产物， 正常婴儿出生后三周内尿17酮类固醇排出量较多，每天可达2.5毫克，以后减少， 1岁以内1毫克， 1～4岁2毫克，4～8岁3毫克，青春期前5毫克。患者可高达5～30毫克， 并随年龄而增加。

当21羟化酶缺乏时，尿中可出现大量的孕三醇； 11羟化酶缺乏时， 尿中可出现大量的四氢化合物S，而孕三醇仅轻度增加。

诊断困难时，可做小剂量地塞米松抑制试验，用药后尿17酮类固醇排出量明显降低，停药后又上升。

一、女性患儿应注意与真两性畸形相鉴别，后者系在一人体内具有两性的生殖腺一卵巢及睾丸的组织，但发育不全，因而其雌激素、雄激素及尿17酮类固醇排出量皆较正常为低。

二、女孩尿道、阴道同开口于尿生殖窦的患者，特别是开口位于阴蒂基底部时，须注意与男孩尿道下裂及隐睾相鉴别。可做碘油造影观察有无子宫，并可做染色体检查，肾上腺增生症患者的性染色质为阳性，性染色体为女性。

三、失盐型患者于出生后早期出现呕吐、脱水等症状时，应注意与幽门狭窄及肠梗阻等胃肠道疾病相鉴别，尤其是男性患儿，如经补液而低血钠，高血钾不易纠正者应予注意。

诊断确定后应及早应用氢化者的松或强的松治疗，一方面可以替代其本身肾上腺皮质激素合成之不足，又可抑制垂体促肾上腺皮质激素的释放，从而抑制肾上腺雄激素的过量产生，停止男性化的发展。如应用恰当，患者可维持正常生长发育及生活。开始时剂量宜较大，1～2周后待尿中类固醇排量已控制到满意水平时，可减少至生理剂量：一般口服强的松婴儿每天2.5毫克，儿童2.5～5毫克，青春期 7.5～10 毫克， 剂量根据尿中17酮类固醇排出量而调正。每日量分两次口服，最后一剂应在晚间服用。

应坚持终身服药。在应激情况下，激素维持量需增加二倍，如遇严重应激情况或发生急性肾上腺皮质机能减退危象时，激素剂量甚至需增加 5～10 倍，并可采用水溶性氢化考的松静滴及补充氯化钠。

失盐型患者应及时进行抢救，开始时用氢化考的松 25～100 毫克／日静滴，补充液体及氯化钠以纠正失水及低盐，并可同时应用醋酸脱氧皮质酮( DOCA ) 0.5～l 毫克／日肌注，或用潴钠激素90-氟氢皮质素 250～300 微克／平方米／日，分三次服用。轻型失盐者可口服强的松，每天加入2～5克食盐即能保持电解质平衡。

假两性畸形患儿阴蒂切除术宜在生后2～4年进行，手术太早不易成功，如果太晚对患者的心理及社会影响不利。尿道及阴道同开口于尿生殖窦的患者可于月经来潮后做尿道、阴道分隔手术以避免上行性尿路感染。如患者在青春期才肯定诊断，其外生殖器已基本上像男性，则不宜再改变其原来的外生殖器形态，因为改变性别往往对患者的心理将是一个打击，且有复杂的社会影响，可考虑作子宫及卵巢切除，使之继续保持男性的第二性征发育，并根据尿17酮类固醇排出量调整强的松用量，使之维持在正常成人男性水平。

临床上常用的激素多是糖皮质激素，长期使用可导致柯兴综合征，主要临床表现：满月脸、高血脂、向心性肥胖、紫纹、痤疮、糖尿病倾向、高血压、骨质疏松等。

为什么会出现柯兴综合征呢?这是因为糖皮质激素的主要成分皮质醇能促进蛋白质、脂肪分解及肝糖原增多，血糖增高；促进脂肪重新分布，且皮质醇对身体不同部位的脂肪组织和结构蛋白质作用不同，可减少周围四肢的脂肪组织，而腹部和肩胛间脂肪则积聚，形成向心性肥胖。若高剂量的皮质激素可使血中甘油三酯明显升高，血浆呈乳糜状。

柯兴综合征的皮肤表现：①皮肤变薄；②紫癜；③色素沉着；④毛发改变；⑤痤疮。

皮质醇增多症(柯兴综合征)是由于肾上腺皮质分泌过量糖皮质激素（主要是皮质醇），导致人体代谢明显紊乱，从而出现一系列相应的临床表现。

①下丘脑一垂体性皮质醇症，由于下丘脑一垂体释放促肾上腺皮质激素过多而引起肾上腺皮质增生所致，多数患者伴有垂体ACTH（促肾上腺皮质激素）微腺瘤，占本病的70%左右。

③异源促肾上腺皮质激素综合症，因垂体、肾上腺以外的肿瘤（如肺癌、胰腺癌等）产生具有促肾上腺皮质激素活性的物质，刺激肾上腺皮质增生所致。

至于医源性皮质醇症则是临床上应用此组激素过量的后果，与上述原因不同。

本病的典型表现是脸如满月，颈、胸、腹、背脂肪明显增厚，而四肢相对瘦小；皮肤菲薄、紫纹、瘀斑，创口不易愈合；骨胳脱钙、骨质疏松而感腰背酸痛；并可有佝偻、肋骨病理性骨折、脊柱压缩性骨折，儿童患者骨胎生长发育受限；易伴高血压，女性患者可有月经减少、不规则、闭经和不育；因水钠潴留可引起浮肿；部分患者还可有类固醇性糖尿病和精神异常。化验尿17羟皮质类固醇明显升高（＞20毫克/24小时），小剂量地塞米松试验不能抑制，24小时尿游离皮质醇明显高于正常，血浆皮质醇基数增高且正常的昼夜节律变化消失（即晚上浓度不明显低于清晨浓度）。X线检查可见脊柱、肋骨骨质疏松，或有病理性骨折，少部分增生型患者可见蝶鞍扩大。腹膜后充气造影或放射性碘化胆固醇肾上腺照相、CT可见双侧或单侧肾上腺增大。

治疗方法需视病理性质而定．对增生型患者，一般认为：①无垂体瘤者，考虑作肾上腺次全切除（一例全切，另一侧切除95%），术后加垂体放射治疗（以60钴为佳。②有垂体瘤者，一般对垂体微腺癌、蝶鞍内型或肿瘤侵入蝶窦，以采用经蝶窦手术为主。而鞍上瘤块较大，侵入第三脑室及前、中颅凹者，则选用经额手术为宜，术后3～6月皮质醇症不能缓解者，再考虑作肾上腺次全切除。对肾上腺肿瘤，手术切除可获根治。肾上腺癌肿，应尽早作手术根治，术后加用二氧苯二氯乙烷（0．P－DDD）化疗，但此药毒性较大。对异位促肾上腺皮质激素综合症，应尽早根治原发肿瘤，毋须作肾上腺切除术。如有转移者，除对原发病灶给予根治外，对转移病灶应行放射治疗或化学药物治疗。

现在的肥胖患者越业越多，但若仔细观察，会发现有些胖子和普通的胖子不一样，他（她）们肚子特别大，四肢反而显得瘦小，脸蛋特别园，两颊红而油腻，不该发青春痘的年纪却长了一脸的痘痘，头发特别浓密，发际很低，在额头上，鬓旁还长了些细细的毛发，往往还有手癣和足癣。这些人就可能是得了一种叫皮质醇增多症的疾病。

皮质醇增多症又称库欣综合症，是由于体内糖皮质激素过多所引起的，临床主要有向心性肥胖，满月脸，水牛背，多血质，多毛，痤疮等，除此之外，患者在腹部和大腿上还可发现大致纵行分布的宽菱形的紫红色条纹，称之为紫纹，月经紊乱，高血压，骨质疏松也不少见，少数可伴有雄激素，盐皮质激素，泌乳素，ACTH（一种促进糖四通质激素分泌的激素）过多分汔的表现，如男性化，电解质紊乱，溢乳，色素沉着等。

糖皮质激素是由肾上腺分泌的，肾上腺这一功能又受垂体调节，皮质醇增多症常由垂体腺瘤和肾上腺瘤（或癌）所引起。垂体长了腺瘤，ACTH分泌增多，使得肾上腺皮质增生，分泌过量的质激素。肾上腺皮质腺瘤和癌也会造成糖皮质激素增多。其他较少见的病因还有异位ACTH分汔综合症和长期服用大量皮质激素所引起的药物性库欣综合症。

本病又称Cushing综合征，系肾上腺糖皮质激素（以皮质醇为主）分泌过多的症候群。多见于中、青年人，女性多于男性。

（一）肾上腺皮质腺瘤约占15％，系功能自主性细胞的增生，不受促肾上腺皮质激素（ACTH）影响。多为单侧，以致除腺瘤外的肾上腺皮质呈萎缩状态。此腺瘤分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素的抑制。

（二）肾上腺皮质癌约占2~5％，有分泌功能，不受ACTH影响。

（一）垂体瘤或下丘脑－垂体功能紊乱 继发于下丘脑－垂体病者可引起肾上腺皮质增生，称增生型皮质醇增多症，或柯兴病，约占70％左右。在此组患者中有垂体前叶大腺瘤（直径＞10mm者），伴蝶鞍扩大者约占10％。近年经蝶窦的垂体显微手术的经验，证实蝶鞍不扩大者80％以上有垂体微腺瘤（直径＜10mm者）存在。相当一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再复发，说明后者的发病与下丘脑－垂体功能紊乱有关。

(二）异位ACTH样肿瘤如肺癌（约占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌类ACTH样活性物质，病理呈双侧肾上腺皮质增生。由于原发的癌肿分化差，生存期较短，肾上腺皮质激素增多的临床表现多不典型。

（三）医源性糖皮质激素增多症 长期大剂量的皮质激素治疗。如类风湿关节炎、播散性红斑狼疮、支气管哮喘等可引起类似柯兴病的症状，均伴有肾上腺皮质萎缩和分泌功能减低，以及血ACTH浓度减低。

一、皮质增生 双侧肾上腺腺体增大，切面见皮质增厚，呈黄褐色，显微镜下可见肾上腺皮质束状带增宽，细胞增生、肥大。少数病全有束状带和网状带同时增生，球状带受压，萎缩，甚至消失。

二、皮质腺瘤腺瘤多呈圆形或椭园形，直径多为2~5cm之间，包膜完整，有时呈分叶状。显微镜下见腺瘤含透明细胞和颗粒细胞，部分细胞核异型及深染。多数以颗粒细胞为主。

三、皮质腺癌 生长快、体积较大，切面常见出血，坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜。晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。

四、其他 骨质疏松、肌肉和纤维组织萎缩，动脉硬化，左心室肥大，肾小管内可能出现钙盐沉着，尿路结石，肝脂肪浸润等。

腹膜后充气造影 肾上腺影两侧增大 一侧腺瘤影，直径一般为2~6cm 一侧癌瘤影，直径常大于6cm，但往往因有粘连，气体不能进入肾上腺区 肾上腺影两侧增大

放射性碘化胆固醇肾上腺扫描或照相 两侧肾上腺显像，增大 瘤侧显像，增大 癌侧显像，或不显影 两侧显像，增大

肾上腺超声检查及CT扫描 两侧肾上腺增大 显示肿瘤 显示肿瘤 两侧肾上腺增大

血浆ACTH测定 清晨略高于正常，晚上不像正常那样下降 降低 降低 明显增高

注：＋每次2mg，每6小时口服一次，连续2日，第2日尿17－羟降至对照值的50％以下，表示被抑制。

＋＋ ACTH25u，溶于5％葡萄糖水液500ml中，静脉滴注8小时，共2日，正常人滴注日的尿17－羟基础值增加2倍以上。

＋＋＋ 甲吡酮每日2~3g ，分次口服，连续2日，第2日或停药后第1日尿17－羟或17－生酮类固醇较对照值增加一倍以上，表示有反应。

一、一般治疗 ①纠正低钾血症，每天口服氯化钾或构椽酸钾3－9g，必要时可加服安体舒通。②纠正糖代谢紊乱，可以注射胰岛素治疗，患者经常对胰岛素不敏感，故剂量需根据病情逐步加大。③纠正负氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情给予丙酸睾丸酮或苯丙酸诺龙。

二、肾上腺皮质腺瘤或腺癌 经纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调，保持血压正常和控制糖代谢紊乱后应施行手术切除肿瘤。术中给予皮质激素以维持应激能。术后应在激素替代治疗的同时，每日肌注长效ACTH60~80U以使萎缩的肾上腺皮质较快的恢复功能。两周后逐渐减量，反应欠佳者需较长期使用可的松替代补充。大多数病人能于3个月至1年内逐渐停用替代治疗。

三、肾上腺皮质增生 以往多施行两侧肾上腺次全切除术，但术后缓解差，复发率高。有人主张两侧肾上腺全切除术，缓解较好，但需终生用皮质激素替代疗法，数年后部分病人（约10％）出现垂体分泌ACTH腺瘤，即Nelson综合征，需手术治疗。

肾上腺皮质增生 如经CT扫描和磁共振等项检查，能确诊垂体微型腺瘤者，可经蝶窦施行垂体腺瘤显微切除手术。术后也应给予替代疗法。

四、对不能手术治疗的肾上腺皮质增生或腺癌可以口服氨基导眠能0.4g 每天三次口服，副作用较小，主要为消化道反应、皮疹、嗜睡等。也可以作为手术前准备用药。也可试用甲吡酮每天2~6g，分次口服。也可试用O，P－DDD每天2~10g，分次口服，但副作用较大，中断治疗将影响疗效。有效者可以得到临床缓解，但不能根治

xiezuoling：该女病人同时患有高血压、低血钾、性发育障碍，需高度考虑肾上腺疾病，腹部CT检查提示双肾上腺增粗也支持上述判断。

肾上腺分髓质和皮质两部份其中肾上腺皮质又由外向内分束状带、球状带、网状带，束状带分泌糖皮质激素、球状带分泌盐皮质激素、网状带分泌性激素。嗜铬细胞瘤一般不会合并低钾血症，可不考虑；RAS系统检查正常，原醛可排除，现需考虑皮质醇增多症及肾上腺性变态综合征，胆固醇代谢过程中所需要的各种酶系中任何一种酶发生缺陷均可出现相应的临床症状群，继续检查项目有：

1、皮质醇节律、ACTH节律以及小剂量地塞米松抑制试验、大剂量地塞米松抑制试验；

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