斑马鱼心脏毒性评价模型的建立及美托洛尔心脏毒性作用机制研究

药物从设计到上市的整个研究阶段，毒性反应是导致药物研发失败的最主要原因。即使上市后仍有许多药物由于出现研发阶段未能发现的毒性反应而被撤市或严格限制使用。药物的心血管毒性占药物全部毒性反应的26%。伴随着组合化学、基因组学等学科的迅猛发展，每年新增大量的化合物进入新药研发领域，必然要求在临床前研究阶段对其心血管毒性进行灵敏、快速、准确及实用的高通量筛选与评价，及早发现心血管毒性，提高新药研发的成功率。目前，用于药物毒性评价的模型有两大类：一类是以细胞、组织为代表的体外评价模型，虽适合高通量毒性筛选，但不能反映动物的新陈代谢和整体生理过程。另一类是以啮齿类为代表的哺乳动物体内评价模型，可从整体水平直观地反映药物的毒性作用，但不适合新药研发早期药物毒性的高通量筛选。由于以上两类方法具有各自的局限性，越来越多的研究人员使用斑马鱼进行药物毒性的筛选和安全性评价。斑马鱼是一种脊椎模式动物，具有个体小、产卵多、体外受精与发育、发育快、胚胎透明

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权威出处： 中国人民解放军军事医学科学院 博士论文 2012年

多柔比星斑马鱼胚胎心脏发育毒性表现

目前,药物安全性评价模型主要有体外评价模型和体内评价模型两大类。以细胞和离体器官为代表的体外模型虽适合高通量毒性筛选,但不能模拟动物的整体生理过程,实验结果与动物及人体试验结果可比性差。以啮齿类哺乳动物为代表的体内评价模型是药物安全性评价经典模型,可从整体水平直观地反映药物的毒性作用。但哺乳动物模型具有繁殖速度较慢、实验周期长、费用昂贵并受到法律限制等诸多问题[1-2]。斑马鱼是一种新型模式动物,20世纪90年代开始被用于药物安全性评价[3]。斑马鱼在心血管毒性评价中具有明显优势:体型小,易饲养,世代周期短,产卵量大,体外受精和发育。此外,斑马鱼胚胎透明,可直接观察药物对其体内器官的毒性作用,如心率和血液循环改变等[4]。本研究以斑马鱼为研究对象,选用多柔比星作为心脏毒性阳性药物,研究该药对斑马鱼胚胎心血管系统的改变及作用特征,为今后深入研究多柔比星心脏毒性提供实验依据,同时为应用模式动物斑马鱼建立药物心血管毒性高通量筛选评价模...

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权威出处： 《中国药理学与毒理学杂志》2013年03期

吗啡诱导的斑马鱼条件性位置偏爱模型的建立及中药的干预机制

研究背景药物依赖一直以来都是全球广泛关注的一个话题,药物的滥用和毒品的广泛传播是导致药物依赖的主要原因。目前,阿片类药物是全球滥用情况最严重的药物之一,该药物滥用问题已成为一个世界公共卫生和社会问题。阿片类药物不仅能使人产生强烈的欣快感,同时还能有效的抑制呼吸、咳嗽中枢并具有兴奋神经中枢作用,而最令人头疼不已的是,阿片类成瘾后即使戒断,仍存在难以控制的戒断反应,造成吸食者出现不断的复吸,因此全球每年都有几十万人至几百万人因为吸食阿片类毒品而死亡。现阶段针对阿片类药物成瘾的治疗方式主要有美沙酮、丁丙诺啡等的替代治疗及α2受体激动剂及镇静催眠类药物的非替代治疗,而中草药治疗作为一种非替代治疗方式,因其具有撤出容易,本身无成瘾性的优势,逐渐在成瘾治疗方面发挥重要作用。大量研究表明,阿片类药物成瘾及戒断与阿片受体、谷氨酸受体及多巴胺受体的调控密切相关。μ阿片受体和δ阿片受体能共同介导阿片系统的奖赏效应,诱导动物产生条件性位置偏爱(CPP...

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权威出处： 南方医科大学 硕士论文 2014年

阿司咪唑对斑马鱼心脏毒性的初步研究

斑马鱼是辐鳍亚纲鲤科短担尼鱼属的一种硬骨鱼,因其体侧有斑马一样纵向的暗蓝与银色相间的条纹而得名。斑马鱼成鱼个体小,便于大规模养殖,养殖成本低,产卵量多,遗传背景清楚,其基因与人类相比有85%的相似度。斑马鱼胚胎体外受精,体外发育,胚胎发育同步且速度快,已成为国际上药物安全性和疾病研究的热门模式生物[1]。斑马鱼发育遗传学的特性决定该模型适用于胚胎的分子发育机制、疾病模型的构建,以及药物筛选等研究。利用斑马鱼可以建立多种类型的疾病模型,并且疾病模型的症状与临床症状相似,相对应的疾病模型在药物筛选和药物毒性方面的应用有重要价值[2]。与其他实验动物相比,斑马鱼出生7 d内胚胎透明,可以很清楚的观察到斑马鱼的心脏结构以及药物对斑马鱼心脏的影响,因此是一种研究心脏功能损伤的理想脊椎动物模型[3-8]。阿司咪唑(astemizole)临床主要用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹以及其他过敏性症状的治疗,近年来发现可引起心脏毒性[9]。...

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权威出处： 《中国药理学通报》2013年09期

脂肪乳逆转布比卡因心脏毒性的作用研究

布比卡因是临床上常用的脂溶性酰胺类长效局麻药，在临床上广泛用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞，如果误入静脉或剂量过大，则可导致严重的心血管毒性反应。由于缺乏特异性的拮抗药物，临床处理以对症治疗为主要方法，近几年来，无论从动物实验还是临床个案报道都显示脂肪乳在救治局麻药心脏毒性时效果确切，尤其是对脂溶性药物布比卡因的解毒效果甚为明显。肾上腺素作为心肺复苏时的一线用药，也被认为是在救治布比卡因心脏毒性时的有效药物。然而，在救治布比卡因心脏毒性时肾上腺素的效果是否优于脂肪乳还需实验进行说明。基于此我们首先设计实验观察脂肪乳在逆转布比卡因心脏毒性时其效果是否优于脂肪乳联合肾上腺素的作用。由于目前对脂肪乳救治布比卡因心脏毒性机制不清，为其能安全广泛地应用于临床上，我们有必要研究清楚其作用机制。实验二拟以H9C2心肌细胞为研究对象，观察脂肪乳对布比卡因作用的H9C2心肌细胞凋亡的影响，从脂肪乳抑制心肌细胞凋亡角度初探其逆转布比卡...

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权威出处： 宁夏医科大学 硕士论文 2013年