肝性脑病介绍

肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是由于急、慢性肝病或各种原因的门－体分流（porto-systemicvenous shunting）所引起的，以代谢紊乱为基础的神经精神方面的异常。临床表现可以是仅仅用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，也可表现为行为异常、意识障碍，甚至昏迷。过去所称的肝性昏迷只是肝性脑病中程度严重的一期。仅用心理学检测方法才能检测到的轻微异常的肝性脑病又称为亚临床型肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy, SHE）或轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy, MHE）。

疾病介绍本病主要是以意识障碍为主的中枢神经功能紊乱。最根本的病因是急性、慢性肝功能障碍或/和门-体分流，使从肠道来的毒性物质不能被肝脏解毒或清除，或通过侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，透过血脑屏障到达脑组织中而引起大脑功能紊乱。常常是在急慢性肝衰竭、肝硬化、自发或人为造成的门体分流基础上发生，也可发生在原发性肝癌、妊娠急性脂肪肝、严重胆道感染的基础上。

病理生理及发病机制肝性脑病是严重肝病时机体复杂代谢紊乱的情况下，多种因素综合作用的结果。肠道来的毒性物质有多种，包括氨、硫醇、短链脂肪酸、假性神经递质、抑制性神经递质等。

此外，氨基酸代谢不平衡、星状细胞功能异常也受到重视。其中氨中毒被人为是肝性脑病发生的最关键的因素之一。血中的氨来自于肠道细菌分解蛋白质、氨基酸、尿素、嘌呤等物质产生，非离子形式的氨（NH3）容易透过脂膜被吸收并通过血脑屏障而影响脑的功能；在酸性环境下，NH3可形成离子形式的氨（NH4+），NH4+不容易被吸收、也不易透过血脑屏障，故对中枢神经系统无毒性作用。血中氨也可来自于肠细胞、肾脏、骨骼肌、心肌等处有谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺成谷氨酸及氨而产生。正常情况下血氨的清除主要是在肝脏形成尿素，或在脑肝肾等组织中形成谷氨酰胺，或通过肾、肺等排出。各种原因所致氨的生成增多及清除减少均可引起高血氨。氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低；抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的三羧酸循环；氨在大脑中进一步代谢——与α－酮戊二酸结合生成谷氨酸、再与谷氨酸生成谷氨酰胺，消耗大量辅酶、ATP、α－酮戊二酸、谷氨酸等，使脑细胞能量供应不足、不能维持正常功能；谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经递质，谷氨酸减少，大脑则处于抑制状态；此外，氨还可与抑制性神经递质γ－氨基丁酸（GABA）受体结合，直接抑制中枢神经系统的功能。然亦有一些情况不能用氨中毒来解释。

其他可能会造成肝性脑病的来自于胃肠道的毒性物质还有源于结肠特殊细菌所产生的苯二氮卓类似物及神经毒性的短、中链脂肪酸、酚等；锰在基地神经节的沉积可诱导椎体外系的症状；大脑的主要抑制性神经递质γ－氨基丁酸也可由肠道细菌产生，在肝性脑病时血浓度升高；酪氨酸、苯丙氨酸等可经肠道脱羧酶的作用形成酪胺、苯乙胺，进一步在脑内形成鱆胺与苯乙醇胺，该两物的化学结构与去甲肾上腺的结构相似但不能发挥正常的神经传递作用，故称为假性神经递质，当这些物质不能被肝脏有效清除时，高浓度的鱆胺与苯乙醇胺取代了正常的神经递质，则神经传导发生障碍，出现异常抑制、意识障碍、昏迷等。

氨基酸代谢不平衡也是受到关注的问题。正常情况下支链氨基酸主要在骨骼肌代谢，而芳香族氨基酸则主要在肝脏代谢，当肝衰竭时分解减少可致血中芳香族氨基酸浓度升高，进一步在脑内形成假性神经递质或影响脑内谷氨酸的作用。近年来发现，脑内星状胶质细胞功能受损使脑内清除氨的能力降低参与肝性脑病的发生。

发病病因及诱因肝性脑病的病因是急、慢性肝病或各种原因的门－体分流（porto-systemic venous shunting）。多种原因可以造成急慢性肝病，如肝炎病毒感染、对肝有毒性的药物应用及酗酒等。

多数情况下，肝性脑病的发生会有些诱因的存在，大概可归纳为四方面：

①氨等含氮物质及其他毒物增加的诱因：如进食过量的蛋白质、输血、消化道大出血致肠道内大量积血；厌食、腹泻或限制液量、应用大量利尿剂或大量放腹水可致血容量不足而发生肾前性氮质血症；口服铵盐、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加；便秘使氨及肠道的其他毒性物质与肠粘膜的接触时间延长，吸收增加；感染（如自发性腹膜炎等）可增加组织分解代谢产氨增多；低血糖可使脑内脱氨作用降低；各种原因所造成低血压、低氧血症，某些抗痨药物、感染和缺氧等加重肝功能损害等，可致机体对肠道来的氨及其他毒性物质代谢能力降低，血中浓度升高。

②低钾碱中毒:常由于大量利尿或放腹水引起.碱中毒时，体液中H+减低，NH4+容易变成NH3，增加了氨通过血脑屏障的弥散能力,导致氨中毒。

③加重门体分流及肝损伤的因素：如自发性门体分流、手术进行分流或进行经颈静脉肝内门体分流术（Transjugular intrahepatic portal-systemic shunt ，TIPS）后等，使从肠道来的氨及其他毒性物质绕过肝脏直接进入体循环中，而致血浓度升高。④镇静剂：镇静、催眠药可直接脑内GABA－苯二氮卓受体结合，对大脑产生抑制作用。

临床表现疾病症状HE的临床表现因基础病的性质、肝细胞损伤的程度、快慢及诱因的不同很不一致。且和其他代谢性脑病比并无特异性。A型HE发生在暴发性肝衰竭基础上，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，而无明确诱因，并伴有急性肝衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等。C型HE以慢性反复发作的性格、行为改变甚至木僵、昏迷为特征，常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼征、踝阵挛阳性，或巴彬斯基氏征阳性等神经系统异常。多数患者在初期为复发型，随后症状转为持续型。常有进食蛋白等诱因，亦可以是自发的或因停用治疗HE的药后发生。C型HE患者除脑病的表现外，还常伴有慢性肝损伤、肝硬化等表现。轻微型肝性脑病（MHE）常无明确的临床症状，只有通过神经精神或神经生理测试才能测出。

疾病危害根据患者意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，参照我国实用内科学，可将肝性脑病分为0－4期，但各期可重叠或相互转化。

微型肝性脑病，患者常常无明显异常，只有轻微的神经生理及心理异常，可能会由于注意力不集中而不能很好地完成精细动作，如进行高空作业或驾驶汽车等可能会有安全隐患；重型肝性脑病可能会由于中枢抑制而危及生命；反复发作或治疗依赖性肝性脑病的预后较差，肝昏迷程度越深，预后越差，死亡率越高，其中Ⅲ期、Ⅳ期肝性脑病的存活率小于30%。

诊断鉴别辅助检查除肝、肾功能异常、黄疸升高、酶胆分离、凝血酶原活动度降低等。有助于肝性脑病诊断的检查包括：

⑴血氨：正常人空腹静脉血氨为6-35μg/L(血清)或47-65μg/L(全血)。在B型、C型HE时血氨升高、而A型HE常正常。

⑵血浆氨基酸失衡：支链氨基酸减少、芳香族氨基酸增高、二者比值≤1（正常 >3），但因需要特殊设备，普通化验室无法检测。

⑶神经心理、智能测试：对轻微型肝性脑病的诊断有重要帮助。目前该测试方法有多种，但多数受患者年龄、性别、受教育程度影响。

推荐使用数字连接试验、轨迹描绘试验、构建能力测试、画钟试验、数字符号试验、系列打点试验等。这些检测方法与受教育程度的相关性小，操作非常简单方便，可操作性好。简易智能量表亦可较好地反应神经精神轻微损害的情况，但耗时较多（一次检查需要 5-10分钟），可在临床研究中采用。

①脑电图检查：常在生化异常或精神异常出现前脑电图就已有异常。主要表现为节律变慢。这种变化通常先出现在两侧前额及顶部，逐渐向后移。脑电图的变化对HE并非特异性改变，在尿毒症性脑病等其他代谢性脑病也可以有同样的改变，但变化的严重程度与临床分期有很好的相关性。

②诱发电位的检测：诱发电位有多种，但其中以内源性事件相关诱发电位P300诊断HE的敏感性最好。但由于受仪器、设备、专业人员的限制，仅用于临床研究中。

③ 临界闪烁频率（critical flicker frequency, CFF）的检测：该方法原用于检测警戒障碍患者的临界闪烁频率，可反映大脑神经传导功能障碍。近来在217例西班牙肝硬化患者及健康人群的对照研究中发现，CFF可敏感地诊断出轻度HE（包括轻微HE及HE 1期），具有敏感、简易、可靠的优点。但由于CFF诊断MHE的检测刚刚起步，其诊断价值仍需进一步临床应用才能作出更客观评价。

⑸影像学检查：颅脑CT及MRI可发现脑水肿。锰沉积可造成星形胶质细胞结构的改变，在头颅核磁共振检查中可发现额叶皮质脑萎缩、苍白球、核壳内囊T1加权信号增强。此外，头颅CT及核磁共振检查的主要意义在于排除脑血管意外、颅内肿瘤等疾病。

诊断依据肝性脑病的诊断是排他性诊断，有下列情况提示肝性脑病的可能。

⑴有引起肝性脑病的基础疾病如严重肝病和/或广泛门体分流的病史如肝硬化、肝癌、门体静脉分流术后等。

⑵有上消化道出血、放腹水、大量利尿、高蛋白饮食、安眠药、感染等诱发肝性脑病发生的因素。曾发生过肝性脑病对诊断有重要的帮助。

⑶有神经精神症状及体征，如情绪、性格改变、意识错乱及行为失常、定向障碍、嗜睡和兴奋交替，肌张力增高，扑翼样震颤、踝阵挛及病理反射阳性等，严重者可为昏睡、严重神志错乱、甚至昏迷。

⑷实验室检查：血氨升高，血浆氨基酸失衡，支链氨基酸减少，芳香氨基酸增高，二者比值≤1(正常>3)，肝功能检测，常有慢性肝功能损害的表现。

⑸脑电图检查：两侧前额及顶部出现对称的特征性θ波或极慢的δ波。

⑹简易智力测验：智力测验对亚临床型肝性脑病的诊断有重要的帮助。测验内容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴搭五角星及数字连线等。但该方法受患者受教育程度及年龄影响，需予注意。

⑺临界闪烁频率（Critical Flicker Frequency，CFF）的检测：该方法原用于检测警戒障碍的患者的临界闪烁频率可反映大脑神经传导功能障碍。近来研究发现可敏感地诊断出轻度 HE(包括轻微HE及HE的1期)，具有敏感、简易、可靠的优点。由于CFF诊断MHE的检测刚刚起步，其诊断价值仍需进一步临床运用才能作出客观的评价。

鉴别诊断在做出肝性脑病的诊断前须注意以下情况：

⑴以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病。同此，凡遇有严重肝脏疾病或有门体分流病史的患者出现神经、精神异常，应警惕肝性脑病的可能。

⑵肝性昏迷应与可引起神经功能紊乱的其他代谢性脑病如酮症酸中毒、低血糖、尿毒症等所致的脑病、急性脑血管病、脑部感染和镇静剂过量相鉴别。进一步追问病史，血糖、血氨、肾功能、脑电图等的检查有助于诊断与鉴别诊断。头颅CT、核磁及腰穿对中枢神经系统的疾病如脑出血、肿瘤、脑炎等的鉴别有重要的意义。

疾病治疗肝性脑病是严重肝病或门体分流时复杂代谢紊乱的结果，治疗需在多环节，采取综合性的措施。注要包括以下几方面：

(1)确认并去除诱因：在肝硬化基础上的急、慢性肝性脑多有各种各样的诱因。积极寻找诱因并及时排除可有效地制止肝性脑病的发展。例如食管曲张静脉破裂大出血后可发展成肝性脑病，积极止血、纠正贫血、清除肠道积血等可以制止肝性脑病的发生；其他如积极控制感染、纠正水电解质紊乱、消除便秘、限制蛋白饮食、改善肾功能等措施有利于控制肝性脑病的发展。

减少肠道内氨及其他有害物质的生成和吸收。可导泻或灌肠来清除肠道内的积血、积食及其他毒性物质。或用不吸收双糖的应用如乳果糖（lactulose）、乳山梨醇（lactitol）口服或灌肠，使肠腔pH降低，减少NH3的形成并抑制氨的吸收；有机微粒的增加使肠腔渗透压增加及酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出；同时还可不抑制产氨、产尿素酶的细菌的生长，减少氨的产生。副作用主要是腹部不适、腹胀、腹痛、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等，杂糖含量低（2%），对于有糖尿病或乳糖不耐症者亦可应用。但有肠梗阻时禁用。含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长。故可用益生菌制剂减少肠道氨及其他毒性物质的产生及吸收。与益生元制剂合用可增强其疗效。促进氨的代谢及清除、减少和拮抗假性神经递质，改善氨基酸平衡。

门冬氨酸－鸟氨酸是一种二肽，鸟氨酸可为体内鸟氨酸循环的底物，增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进尿素的合成；门冬氨酸做为谷氨酰胺的合成的底物，与血中的氨结合转化为谷氨酰胺。因此门冬氨酸－鸟氨酸可促进脑、肝、肾消耗和利于氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺而降低血氨。在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程；门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧循环代谢过程，以利于被损伤肝细胞的修复。急慢性肝性脑病在24小时内给予至少40g，清醒后逐渐减量至20g/d。由于静脉耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超过30g。输入速度最大不要超过每小时5克。

精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成而降低血氨。临床所用的制剂为其盐酸盐，呈酸性，可酸化血液，减少氨对中枢的毒性作用。可用25%的盐酸精氨酸40－80mg，加葡萄糖中静脉点滴，每日1次。谷氨酸钠、谷氨酸钾不能降低脑组织中的氨，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重肝性脑病，因此，目前临床上已少用。影响神经递质及其受体的药疗效尚不确定，临床应用的也较少。

支链氨基酸可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成。摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。可以每日250－500ml，静脉点滴。

有脑水肿时，应予以脱水治疗；纠正水电解质及酸碱的失衡；保持呼吸道通畅；积极抗感染、控制内毒素血症；防治消化道出血与休克；预防和治疗肾功能、心功能及呼吸功能的衰竭。

对于肝硬化、慢性肝功能衰竭基础上反复发作的肝性脑病，肝移植可能是唯一有效的治疗方法。

轻微肝性脑患者多无明显的症状及体征，但患者可能会有日常活动中操作能了的降低或睡眠障碍。治疗方案：调整饮食结构，适当减少蛋白的摄入量；可试验不吸收双糖如乳果糖、乳梨醇等；睡眠障碍者切忌用苯二氮卓类药物，以免诱发显性的肝性脑病。

疾病预后轻微型肝性脑病，患者常常无明显异常，经积极治疗多能好转，重型肝性脑病可能会由于中枢抑制而危及生命；反复发作或治疗依赖性肝性脑病的预后较差，肝昏迷程度越深，预后越差，死亡率越高，其中Ⅲ期、Ⅳ期肝性脑病的存活率小于30%。

饮食注意肝性脑病患者往往食欲不振，或已处于昏迷状态，不能进食，需要积极给予营养支持。开始数日要禁食蛋白质，供给足够的热量（1200－1600Kcal），热量以碳水化合物为主，不能进食者可予鼻饲，脂肪能延缓胃的排空应少用。如果胃不能排空者可进行深静脉插管灌注25%的葡萄糖，每日入液量控制在1500－2500ml之间。但有研究显示，肝性脑病时延长限蛋白时间可致营养不良而使肝性脑病的预后恶化，而正氮平衡有利于肝细胞的再生及肌肉组织对氨的脱毒能力，因此在神志清醒后可逐渐给予蛋白饮食，20g/d，每3－5日可增加10g,直至其最大耐受量，通常为40－60g /日或1.2g/（kg·d）。蛋白种类以植物蛋白为主,因植物蛋白含甲硫氨酸.芳香族氨基酸较少,而支链氨基酸较多,且能增加粪氮的排出；同时植物蛋白中含有非吸收的纤维素，被肠菌酵解产酸有利于氨的排出。低血钾、碱中毒是诱发肝性脑病的重要因素，应尽量避免发生，保持水、电解质和酸碱平衡。维生素和能量合剂：宜给予各种维生素，如维生素B、C、K。此外，可给ATP，辅酶A。适当补充血浆、白蛋白以维持胶渗压、促进肝细胞的修复。

疾病预防⑴进行健康教育，让患者熟悉易导致肝性脑病的诱发因素，尽可能避免各种诱因的发生。

⑵合理安排饮食，对于有肝硬化、曾发生过肝性脑病的患者避免高蛋白饮食，避免使用大剂量利尿剂。

⑶指导患者家属注意观察思者性格及行为是否异常，以便早发现早治疗。

⑷有报道堵塞或减少门体分流提示可有效地降低血氨、预防和治疗肝性脑病，但有发生门脉高压及上消化道出血及其他各种门脉高压并发症的风险。