女性性早熟

病因

女孩在8岁前或于当地平均初潮年龄的2倍标准差之前出现月经、乳腺发育、阴毛生长等性成熟的表现。可诊断为性早熟。继之确定为真性或假性性早熟，并寻找病因。首先要除外危害机体较重的疾病，如中枢神经病变、卵巢、肾上腺肿瘤及其他非内分泌异常引起的阴道出血，如炎症、异物、外伤或生殖道肿瘤等。病史采集时，要追问是否误服避孕药，哺乳母亲是否服用避孕药，有无摄入含性激素的营养食品等情况，1～2个月前有否头部外伤史，以及有无产伤、抽搐、癫痫及感染等病史，是否有性早熟家族史。了解发病年龄、病程快慢和生长情况，病程中有无头痛或视力障碍等。

体格检查中要特别注意：①应记录身长(上半身与下半身的比例)、胸围、臂围、体重、注意脂肪的分布、体型的状态，记录性征发育的分期及外生殖器发育的情况。一般用乳腺发育约相当于骨龄11岁，月经来潮约相当于骨龄13岁来评价性腺发育情况；②全身检查还应注意McCune-Albright综合征，甲状腺功能减退症、silver综合征等所特有的体征，如皮肤色素斑、异常头颅外形，并注意有无神经系统异常的体征。检查皮肤时应注意皮肤色素改变，有无粉刺、毛发生长、皮脂分泌过多，有无男性化表现等；③腹部、盆腔检查，注意有无腹痛、腹部肿块等。

生长因子

1.真性性早熟系完全性同性性早熟。由于性腺轴提前发育、青春期过早来临，性成熟过程按正常青春期顺序进行，下丘脑-垂体-性腺轴功能建立，有排卵性月经周期，有生育力。

(1)特发性性早熟：特发性性早熟(idiopathicprecociouspuberty)也称体质性或功能性性早熟，是小儿真性性早熟的常见原因，占女孩性早熟的80%～90%。病因不明，经仔细检查未发现任何病理变化，但约半数患儿的脑电图有异常表现，促性腺激素及性激素基础水平增高。LH脉冲频率及幅度，对GnRH刺激反应均在正常的青春期范围内。其发病机制迄今尚未完全明了，可能由于某些尚未明确的原因使中枢神经系统生理发动点或下丘脑对性腺发育的抑制失去控制，下丘脑的GnRH或垂体促性腺激素过早分泌增加所致。本病有家族发病倾向，以男性较为明显，女孩多为偶发性，很少见。属常染色体隐性遗传，家族史阳性的患儿起病较晚，病情相对较轻(男孩在7岁以后，女孩多在6岁以后)，并且男孩的发生率较女孩多。

一般先有乳腺发育，继之或同时出现阴毛，多数情况下阴毛随同外生殖器的发育而出现。随着外生殖器的发育，腋毛和月经随之出现，月经周期开始不规则，不排卵。当卵巢完全成熟后月经周期逐渐变规律并出现排卵，此时女孩有可能妊娠。文献中曾有5.5岁女孩怀孕的报道。在性发育过程中其身高、体重增长和骨骼成熟相应加速。这种快速生长主要是由于性腺类固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但并非所有的患者发育速度都增快，也有发育速度缓慢或时快时慢的情况。由于骨骺闭合提前，出现童年高，成年矮小发育曲线，约1/3的患儿成年身高不足152cm，牙齿和智力的发育一般与其年龄相一致。患者除身高矮于一般群体外，其余均正常，其精神心理状态与实际年龄相称，性早熟患者生长激素结合蛋白(GHBP)明显升高，但与身高、年龄、青春分期、IGF-1及睾酮/雌二醇水平无关，而可能与体脂含量增高有关。

性早熟女孩并不出现过早闭经，但在成年期发生乳腺癌的危险性往往高于正常人，性腺类固醇激素、LH和LH脉冲频率与幅度如同青春期，6岁以上起病的女孩往往可伴有肾上腺功能初现提前。

(2)中枢神经系统疾病所致的真性性早熟：中枢神经肿瘤或非肿瘤性病变如脑积水、感染、囊肿、创伤等可引起真性性早熟。占女性性早熟10%左右。其中半数以上为肿瘤所致。常见肿瘤有松果体瘤、视神经胶质瘤、下丘脑错构瘤、鞍上畸胎瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等。

颅内病变如何激发青春期提前至今尚未明了。可能是颅内肿瘤的局部浸润、瘢痕结构和颅内压增高等原因，影响了脑内抑制GnRH脉冲发生器的神经通路。GnRH脉冲提前出现，而启动青春期发育，出现性早熟症状。如错构瘤是一种非进行性生长的肿瘤，这种肿瘤由异位激素分泌性神经元、纤维束和胶质细胞组成，异位GnRH分泌细胞脉冲式释放GnRH。已有报道这种肿瘤中含GnRH的纤维与下丘脑正中隆起相连，但错构瘤引起的GnRH释放不受内在中枢神经系统的控制，是一种异位性CnRH脉冲发生器。错构瘤引起性早熟的发病年龄往往较小，多小于3岁，可合并中枢神经系统异常，如癫痫、痴呆等改变。由于近年CT和MRI的广泛应用，此病的诊断率逐年提高，此病中约有10%的患者有性早熟表现。此外，蛛网膜囊肿亦可引起下丘脑、垂体功能异常、生理性性早熟。

女性性早熟

中枢神经系统病变所致的性早熟患者其性征的发育与特发性者相似，除性征发育外，同时伴随颅内疾患的其他相应症状，如多饮、多尿、发热、肥胖或过度消瘦、精神异常、智力发育迟缓、头痛、呕吐、惊厥、肢体瘫痪及视力障碍等。值得注意的是有相当一部分患者，颅内肿瘤生长缓慢，往往首先出现性早熟表现，尔后才逐渐出现颅内高压或神经组织受损的症状和体征。脑积水引起性早熟和闭经的机制尚未明了。现约报道了22例脑积水合并闭经和几例性早熟病例。脑积水引流治疗后，大部分病例可引起正常生殖周期的启动和维持。认为导致生殖系统功能异常的机制可能与GnRH有关，但脑积水影响下丘脑GnRH系统的确切途径尚不清楚，可能与机械性压迫、缺血、神经传导反馈通路的破坏有关。

(3)其他原因引起的真性性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11-羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此前延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的骨龄界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样以往曾用性腺类固醇治疗的患者情况也可如此。

2.女性假性性早熟假性性早熟系不完全性同性性早熟，是性腺或肾上腺来源的雌激素或外源性雌激素过多刺激靶器官，造成第二性征发育，月经来潮。因未建立正常下丘脑-垂体-性腺轴功能，故无生育力。

(1)肿瘤性假性性早熟：卵泡囊肿和卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等)是女性假性性早熟最常见的原因。“自主性”卵泡囊肿，具分泌雌激素功能，促使性征发育和阴道流血，其分泌的雌激素浓度波动大。大部分卵巢肿瘤为双侧性，促性腺激素水平受抑制，LH对GnRH刺激反应迟钝。B超检查有助于卵泡囊肿与实质性卵巢肿瘤鉴别，但有许多病人最终需剖腹探查明确诊断。卵泡囊肿一般不需手术。最近有人报道了1例来源于肾上腺残余组织的卵巢肿瘤引起假性性早熟，对其组织来源的确定是通过测定肾上腺皮质所表达的P450C11P和P450C21特异基因来确定的。卵巢畸胎瘤、绒毛膜上皮癌、生殖细胞瘤、肝肿瘤，若仅分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)并不引起女性性早熟(除非同时分泌雌激素)，因为在缺乏FSH时，单纯HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。肾上腺女性化肿瘤，可引起假性性早熟，其雌激素来源于肿瘤或分泌的雄烯二酮在腺外转化而来。

Peutz-Jeghers综合征的主要病变为黏膜皮肤色素沉着，消化道息肉瘤和性瘤。因肿瘤分泌雌激素而出现不完全性性早熟，偶尔伴发支持细胞-间质细胞瘤。最近，Speiser等报道1例10岁女孩，由于新生儿时出现门脉高压，伴门脉分流和肝细胞类固醇类激素代谢障碍，引起血液性激素水平增高，而出现性早熟和卵巢泡膜细胞增生症。该患者在6岁时出现阴毛，7岁乳腺发育，10岁有明显粉刺和阴di肥大。测定血液基础性激素水平为：雄烯二酮413ng/dl、睾酮226ng/dl、E2160pg/ml、肝转氨酶正常，凝血指标轻度异常，ACTH刺激试验示糖皮质类固醇类激素生成缺陷，地塞米松抑制试验示雄烯二酮和睾酮轻度降低，LHRH兴奋试验示LH、FSH呈青春期样反应，B超示卵巢增大并多发卵泡，探查为双侧卵巢增大，病理检查为泡膜细胞增生症，免疫组化示间质细胞有类固酮合成酶表达，术后1个月血雄烯二酮和睾酮无变化，而E2下降至56pg/ml，亮氨酰脯氨酸醋酸盐(leuprolideacetate)明显减少睾酮水平，随后用口服避孕药治疗，降至50ng/ml，月经周期恢复。此病例提醒我们在性早熟患儿中要注意门脉高压的病史及血性激素水平测定。

(2)McCune-Albright综合征：本症以不规则皮肤咖啡色色素斑，缓慢进展的多发性骨纤维发育不良和性早熟为特点(多发性骨纤维发育不良症)，本症以女性患儿多见。是由于G蛋白复合物Gsα亚基突变致使在缺乏LH时持续活化所致。因而被归于不依赖GnRH的性早熟类型中。由于卵巢自主活化，出现自主性囊状卵泡，雌激素分泌增加，无排卵，卵巢中有多个囊状卵泡，有时呈单个较大卵泡囊肿，而卵巢不对称囊肿可自发性闭锁，但不被GnRH激动剂所抑制。LH基础水平处于青春期前水平，LH对GnRH反应不敏感，但对芳香化酶抑制剂有反应。本症还可涉及其他内分泌病变，如甲状腺(结节性增生伴毒性甲状腺肿)，肾上腺(多发性增生性结节伴肾上腺皮质功能亢进)。垂体(具分泌GH或PRL的垂体瘤)和甲状旁腺(腺瘤或增生)等病变，导致甲状腺素、肾上腺皮质激素及GH、PRL等激素分泌过多。因此被认为是一种多发性内分泌腺腺瘤综合征。

女性性早熟

(3)甲状腺功能减退症：幼儿和少年期甲状腺功能低下，大多数患儿生长延迟，性发育迟缓、闭经，少数可出现性早熟，表现为乳腺发育、小阴chun增大，阴道黏液涂片可见雌激素影响的变化。一般无阴毛生长，部分患儿会有阴道不规则流血，但常无青春期的生长加速，而是身材矮小，骨龄常落后于实际年龄。卵巢内可出现单个或多个小囊肿。

引起本症的确切机制尚不清楚。FSH稍高于正常，夜间有FSH脉冲分泌增加，推断可能有以下两方面的原因：①下丘脑GnRH脉冲发生器被轻度激活，刺激了垂体FSH分泌而不兴奋LH分泌。Gnumbach等认为垂体促性腺激素与甲状腺激素的反馈机制有交叉反应性，因此分泌促性腺激素的细胞就象TSH分泌细胞一样，对甲状腺激素缺乏有反应。②下丘脑TRH释放增加，引起FSH分泌增多，常伴有PRL升高，故可出现溢乳。因GH下降，故骨成熟延迟而无身高骤长。

(4)非对称性身材矮小性发育异常综合征(Russell-Silver综合征)：本症罕见，由于脑功能不全造成身材矮小，骨龄延迟。头颅及面骨发育异常和性早熟，表现为倒三角形脸，口角向下，身材明显不对称，指、趾骨并指或第5指(趾)内弯、短小畸形。

(5)外源性雌激素所致假性性早熟：包括含雌激素药物如口服避孕药及其他含雌激素的食物等均可引起，幼女误食口服避孕药，可出现乳腺发育及阴道流血，乳头、乳晕褐色色素沉着，亦有因幼女吮吸口服避孕药母亲乳汁而发生本症的报道。

3.性发育变异

女性性早熟

(1)乳腺过早发育(precociousthelarche)：指在8岁以前出现一侧或双侧乳腺发育，无其他性征发育，无骨龄提前。常见于2岁左右幼女，很少超过4岁者，可于数月或数年后自然消退，少数可持续到青春期，有时乳腺发育的消退迟缓，有硬结感，乳头发育不明显，雌激素对阴道细胞的影响不明显，子宫不增大。雌激素水平稍高或正常，卵巢一般不增大，可出现单个或数个小卵泡，卵泡可时而消退，时而出现，且往往与乳腺变化一致。FSH达青春期水平，对GnRH有反应，LH处于青春期以前的水平，对GnRH无明显反应。

其发病的机制不明，可能为：①暂时的FSH和(或)LH分泌，促使卵泡发育、雌激素暂时增多；②青春前期乳腺组织对循环内低水平雌激素较敏感；③新生儿期促性腺激素的分泌未及时中止，体内的促性腺激素导致雌激素分泌，在循环中维持一定水平；④乳腺过早发育者，血清性激素结合球蛋白(SHBG)增高，非SHBG结合的睾酮及游离睾酮降低，生物可用性降低，可能导致乳腺雌/雄激素的比例改变。

此外，有人发现介于单纯性乳腺过早发育和中枢性性早熟之间的临床类型。Stanhope报道了10例患儿除有乳腺过早发育外，表现有自发性促性腺激素分泌和卵巢增大，卵巢的超声形态改变介于两者之间，用GnRH-A治疗无效，提示其乳腺发育不依赖促性腺激素，有周期性变化很可能是由于卵泡增殖异常所致，这种情况称为变异型乳腺过早发育(thelarchevariant)。据报道，儿时有过乳腺过早发育的女孩常常有高胰岛素血症、IGFBP-1和SHBG降低、游离雄激素指数增高，因而认为对乳腺过早发育患儿要进行长期追踪观察。

(2)肾上腺功能早现(阴毛早现)：是指阴毛、腋毛提早出现而无其他性征发育的一种性发育变异。常发生于6岁以后的儿童，亦有早至仅有数月者，系由于肾上腺雄酮过早分泌或毛囊对雄激素的刺激过度敏感，但也有报道系卵巢囊肿暂时性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睾酮、尿17-酮类固醇升高，升高的程度与正常性毛发育Ⅱ期的激素水平相当，促性腺激素不高，对GnRH反应似青春期前状况，骨龄和身长均稍高于实际年龄，但无骨过度成熟，亦无生长突增，若骨龄过高且睾酮达青春期水平，则应考虑类固醇类激素合成酶缺陷可能。本症一般为自限性，无需治疗，多可正常地进入青春期。

(3)单一性性早熟：是一种较少见的不完全性性早熟征象，临床表现为女童单一性地出现月经来潮提前，而无其他性征发育。常见于1～6岁的幼女，往往是一过性，预后较好。雌激素水平波动相当于青春期前雌激素水平的高值，促性腺激素不升高。可能与一过性卵巢功能活动增强有关，部分见于卵巢囊肿患儿。

4.异性性早熟雄激素分泌过多造成女性男性化。先天性肾上腺皮质增生症或肾上腺性征综合征(adrenogenitalsyndrome)因21羟化酶或11β-羟化酶缺乏，糖皮质激素合成受阻，对垂体ACTH的抑制减少，ACTH合成增多，刺激肾上腺皮质增生，包括网状带细胞增生，合成雄激素增多。另外，17-羟孕酮及孕酮不能转变为糖皮质激素，而向雄激素转变增多。如发病在胚胎发育20周以内(正值尿道、阴道形成时期)，出现外阴性别模糊，成为女性假两性畸形；发病在此以后者，出生后可发生异性性早熟。此外，肾上腺腺瘤或肾上腺癌或卵巢睾丸细胞瘤等，可分泌过多雄激素而导致女性男性化。

女性性早熟

本症治疗的原则是消除病因，抑制性发育直至正常青春期年龄，尽量促使身高达到最终身长，注意情绪变化，必要时进行健康教育和性教育。

1.病因治疗对病因明确的首先针对病因治疗，肿瘤能够完全切除者治疗效果及预后一般良好，而肿瘤不能完全切除者的预后不佳。若肿瘤不能完全切除可行部分切除并辅以放疗或化疗。对病因无法去除者如脑膜炎后遗症等，可采用药物治疗以控制或阻止病情发展，甲状腺功能减退者于甲状腺激素替代后，病情可消退，先天性肾上腺皮质增生患者，可采用皮质醇类激素治疗，性发育变异一般不需治疗，但需追踪观察。女性自主性滤泡囊肿，一般不考虑手术切除，可在腹腔镜下，穿刺使较大的囊肿缩小或采用甲羟孕酮治疗。

2.心理卫生咨询对特发性性早熟及时合理的心理咨询是本病治疗措施的重要内容。大多数病人最终发育除身高较一般人矮小外，其他完全正常，故不需特殊处理，但应对患儿和家属做好解释，告知本病的有关知识，使他(她)们解除顾虑，消除好奇、恐惧和害羞心理，一旦患儿进入正常的青春发育期年龄和发育成熟年龄，即与周围同伴完全一样。在患儿性发育过程中应特别提醒家长注意保护儿童，避免遭受凌辱，造成身心创伤。

3.特发性性早熟的药物治疗主要目的是抑制排卵，促使性发育推迟，阻止行经及骨骺过早融合，以防止成年后身材矮小。抑制性发育的药物有甲羟孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮等，上述药物对抑制性发育效果较理想，往往性征发育中止，但身高继续增加，骨骺提早融合，以致最终身长低于应有身长。近年应用GnRH激动剂治疗真性性早熟取得较理想效果，可抑制性发育，又可控制身高增加。

(1)甲羟孕酮(安宫黄体酮)：为最常用药物，可抑制中枢促性腺激素的分泌，对性激素的合成有直接作用。可使发育的乳腺缩小，甚至退化到未发育状态；白带减少或消失，月经停止；对骨骼的生长无抑制作用，骨骺提早融合。主要副作用为因其有轻度糖皮质激素作用，可抑制ACTH和皮质醇分泌，使摄食量和体重增加，有诱发糖尿病和高血压风险。用量：2次/d，每次5～10mg；若肌内注射，100～200mg/m2，每1～2周1次。

原因

(2)醋酸氯地孕酮(Chlormadinoneacetate)：具有拮抗促性腺激素分泌和拮抗雄性激素的作用，副作用较甲羟孕酮少，用量2～4mg/d，疗程依据疗效而定。

(3)环丙孕酮(Cyproterone)：具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮类作用的特性。因此其缺点与酯酸甲孕酮类同，但具有抑制ACTH分泌，使皮质醇降低的作用。用药后可出现疲劳、乏力等不良反应，常用量为每天每平方米体表面积70～100mg，分2次服用，或每2～4周肌内注射100～200mg/m2。

(4)GnRH类似物(GnRH-analogue)或GnRH激动剂(GnRHagonist，GnRH-A)：近年来应用上述药物治疗特发性性早熟，取得较好效果。GnRH-A已作为治疗性早熟的首选用药，不论特发性还是错构瘤所致真性性早熟均有良好效果。但一般认为，使用GnRH激动剂的指征是：

①女孩或男孩的第二性征发育、身高增加速度和骨龄在6个月～1年内增加明显者(如大于年龄的2.5倍标准差)；②血睾酮持续升高，＞2.5nmol/L(＞75ng/dl)的男孩(8岁以前)；③血雌二醇≥36pmol/L(≥10pg/ml)者；④9岁以前女孩已有月经来潮者；⑤存在严重精神-心理压力或异常，而父母迫切要求给予治疗时；⑥对由于中枢神经系统器质性病变引起的性早熟，特别是伴有GH缺乏者，必须尽早应用GnRH激动剂治疗，并同时积极治疗原发病。本剂开始应用时可激发促性腺激素释放，较长期应用，因降调节作用而使垂体处于去敏感状态，从而使促性腺激素明显减少，性激素合成减少，生物效应下降。GnRH-A治疗GnRH依赖性性早熟，起效快，一般治疗1年可获稳定的效果。在用药开始的第1～2个月会出现性征进一步发育，骨生长加速，甚至偶尔月经来潮，继而性征消退，月经停止，生长速度减慢。最终身长取决于开始用药时性征发育的阶段、药物剂量是否足够和停药时的骨龄。但近来认为单用GnRH治疗性早熟常不能达到根据其遗传所预测的高度，而将GH加入GnRH治疗可能对改善成人高度更有效。治疗头1年，身高生长速度减慢约60%，头3年骨骼成熟明显减慢，只要治疗及时，患者基本上能达到或接近正常身高的目标值。常用的GnRH-A。近年应用的长效GnRH-A(triptorelin)，可每月肌内注射1次，效果更好。在治疗期间，每隔1～3个月进行1次复查，主要内容有血睾酮或雌激素水平，GnRH刺激试验，身高、骨龄和第二性征的测量和评价，注意卵巢和子宫发育情况。皮下注射GnRh-A后1～3天，血浆LH、睾酮和E2水平呈暂时升高，约1个月后逐渐下降至青春期前水平，雌激素或睾酮完全被抑制。在开始GnRH-A治疗前首先应明确患者是否存在青春发育型的LH脉冲分泌以及性发育的速度。如果患者LH基础分泌和对GnRH刺激的反应如同青春期前水平，则不考虑用GnRH激动剂治疗。本病引起的副作用很少，个别患者有过敏反应(主要是鼻吸者)和性发育不能理想控制。

4.假性性早熟的药物治疗对非GnRH依赖性早熟，用GnRH-A治疗往往无效。

可根据患者具体病因采用甲羟孕酮、睾酮内酯、酮康唑、螺内酯(安体舒通)、氟他胺或Fadrozol。甲羟孕酮能有效地抑制睾丸或卵巢性类固醇类激素的产生，使卵巢囊肿退化，患者生长速度和骨成熟减慢。

酮康唑能有效地抑制性腺和肾上腺性腺类固醇类激素产生过程中许多步骤(主要是细胞色素C、P450)，一般200mg，2～3次/d，口服。但由于能同时抑制皮质醇的合成，可引起暂时性肾上腺皮质功能不全，在患者骨龄已达到青春期年龄时可出现依赖GnRH性真性性早熟，此时可合并用GnRH激动剂，但酮康唑对肝功能有毒性作用。

睾酮内酯(Testolactone)是一种芳香化酶抑制剂，可以阻断睾酮转化为雌激素。可用于治疗Mc-Cune-Albright综合征。Feuillan等用睾酮内酯治疗12例患者，每天剂量40mg/kg，观察0.5～5年，效果满意，治疗过程中月经来潮减少，身高比预期成年身高增加4cm。

治疗应针对具体病因而定，如有卵巢或肾上腺皮质肿瘤就必须手术治疗，而神经系统疾病所致者则无特殊疗法。性早熟中的80%～90%属于体质性问题，找不到明显原因，也就没有特殊的药物治疗方法。可供选择的方法仅有长效甲孕酮注射或口服安宫黄体酮，这些都不是自行使用的药物，必须到大医院的内分泌科接受科学的治疗。

除了采取检查和治疗措施之外，父母要特别注意关心孩子的心理变化，明确诊断后向孩子讲一些必要的知识，帮助她适应自己身体的新变化，防止坏人乘孩子年龄小、不懂事，钻空子，干坏事。所以，保护好孩子是家长的当务之急，国内外均有性早熟女孩妊娠，甚至产子的报道。同时也要有思想准备，因为有些性早熟是缺乏有效治疗方法的，那就更要依靠父母的悉心照料了。目前市场上有些儿童营养保健食品中含有激素成分，吃多了可导致性早熟，应引起家长的注意。