多灶性运动神经病

第十三节 多灶性运动神经病 多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy，MMN)是近年来被认识的一种少见的脱 髓鞘性周围神经疾病。1985～1986 年，Parry 等和 Roth 等人几乎同时报道了 4 例纯运动性 神经病，其临床表现为进行性非对称性肢体无力，以远端受累为主，电生理特征是在运动神 经上存在持续性多灶性传导阻滞(conduction block， CB)， 而感觉神经没有或只有很轻的受累。 1988 年，Pestronk 等首次报道此病患者血清中抗神经节苷脂 GMl 抗体水平升高，并对免疫 治疗有反应。 自此以后，多数学者认为此病不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP) 和运动神经元病，而是一种单独的疾病，称之为多灶性运动神经病。早在 1982 年，Lewis 等就报道了 5 例临床和电生理特征与此相类似的运动感觉性神经病， 例经皮质类固醇治疗 2 后症状改善，目前，多数学者认为这些病例为 CIDP 的变异型，它与 MMN 的不同点是前者 有感觉神经受累，且对皮质类固醇治疗有效。到目前为止，全世界报道的 MMN 已超过 300 例。 【病因和发病机制】 发病机制不清，血清中抗神经节苷脂 GMl 抗体升高，应用免疫治疗可使症状有所改善， 均提示此病是由免疫介导的。 免疫反应的确切机制和潜在的靶抗原仍不清楚。 血清抗神经节 苷脂 GMl 抗体、抗 asialo-GMl 抗体在 MMN 时常常升高，经过治疗抗体滴度下降后，一些 患者症状改善，支持此类抗体在本病的发病机制中起一定的作用。可是，鼠坐骨神经体外实 验观察发现，在郎飞节处有抗 GMl 抗体结合，并有继发性补体激活，而神经传导检查未见 异常。 有一部分患者尽管对免疫治疗有反应， 但其血清抗神经节苷脂抗体并不高； 另一方面， 在一些吉兰-巴雷综合征(GBS)、运动神经元病、感觉运动性周围神经病和 CIDP 患者中也可 有抗 GMl 抗体的升高，这些发现都对这些抗体的致病作用产生疑问。这些抗体的特异性和 不同的临床症状之间的相关性未被证实， 因此到目前为止尚不清楚为什么相似的抗体会引起 不同的疾病。 为了证实抗 GMl 抗体在 MMN 中的可能致病作用，在体内和体外进行了许多实验。当 给予神经内注射或将神经暴露于有多灶性 CB、无下运动神经元疾病的 MMN 患者高滴度抗 GMl 抗体血清时，可在体内和体外诱发出局灶性 CB，但用提纯的抗 GMl 抗体时后者的结 果未被证实。最近，用 MMN 患者的血清在有和没有高滴度抗 GMl 抗体的情况下，在体外 鼠远端运动神经都可引出相似的阻断效应，提示或者是目前所用的检测抗 GMl 抗体的方法 不够敏感，或者是 MMN 患者的血清成分而不是抗 GMl 抗体引起了 CB。 MMN 选择性运动神经受损害的机制尚不清楚。这可能反映了运动神经和感觉神经不同 的抗原成分或不同的表达， 或者反映了运动神经和感觉神经对损伤的易感性不同或对损伤的 修复能力的差异。 关于本病的病因所知甚少。 目前推测可能与空肠弯曲菌感染有关， 已报道有 3 例患者在 患空肠弯曲菌肠炎后出现 MMN 的临床表现和抗 GMl 抗体滴度升高，可能空肠弯曲菌的脂 多糖成分(LPS)有诱导抗神经节苷脂抗体产生的作用。 【病理】 虽然局灶性传导阻滞的病理基础是局灶性脱髓鞘， 但很少在神经活检中得到证实， 因为 用于活检的神经大多是感觉神经(最常见为腓肠神经)， 结果或是正常， 或是轻度的轴索丧失、 轻度的脱髓鞘或是二者同时存在。 同样， 感觉神经超微结构的研究也仅提示有轻度的脱髓鞘 改变。只有很少患者活检做的是运动或混合神经上邻近 CB 的部位，病理发现为脱髓鞘改变 伴洋葱球形成，没有炎性细胞浸润。 【临床表现】 多见于男性，男∶女为 2.6∶1，多数起病年龄在 20～50 岁，平均 40 岁左右，病程 3 个月到 30 年不等。多数病程呈逐渐进行性发展，个别患者病情呈阶梯性变化，前一个症状

和后一个症状之间可以相隔几年，极少数可自发性缓解。 MMN 的临床表现为进行性非对称性肢体无力，没有或只有很轻的感觉症状。无力常从 远端开始， 早期先出现上肢症状， 最常见的表现是手部肌肉无力和萎缩， 症状常左右不对称， 病情逐渐向近端进展，后期下肢亦受累。在不到 10％的患者中，无力以近端明显或下肢症 状较上肢重。 肌无力症状按周围神经分布， 特别是在尺神经、 正中神经和桡神经分布范围内。 虽然肌萎缩在受累范围内经常存在， 但在疾病早期甚至后期肌萎缩可以不明显， 可能是受累 肌肉没有完全失神经支配的缘故。2/3 的患者有束颤和痉挛，肌颤动偶有报道。1/2 的患者 在相应于肌无力和肌萎缩的部位有腱反射的减低，1/4 有弥漫性腱反射的减低，其余腱反射 正常，少数患者腱反射可以活跃。当腱反射活跃伴发肌无力、肌萎缩和束颤时，MMN 在临 床上与运动神经元病很难鉴别。 脑神经和呼吸肌偶有受累。 虽然麻木和感觉异常等症状有时 会出现，体检中只有 20％的患者有很轻的感觉障碍。 到目前为止，只报道 2 例死亡的病例，均有 20 年以上的病程。多数患者病情缓慢发展， 一些患者常因肌无力而使日常生活不能自理。 【电生理特征】 电生理特点是在运动神经常见受压部位之外存在持续性多灶性部分性传导阻滞(CB)。 CB 的定义为在近端和远端刺激运动神经时所得到的复合肌肉动作电位(CMAP)的波幅和(或) 面积的下降不成比例。在以往的研究中，波幅下降的百分比确定为多少提示有 CB 存在，各 学者之间意见不同。在 Feasby 等的研究中，肯定的 CB 定义为在没有不正常的时间离散 (temporal dispersion，TD)时，近端和远端相比，波幅和(或)面积下降＞20％。不正常的 TD 则定义为近端和远端相比 CMAP 负相波时程增加＞15％。可能的 CB 定义为当存在不正常 的 TD 时，波幅和(或)面积下降＞30％。没有不正常的 TD 对于区分 CMAP 波幅的下降是由 于局灶性 CB 还是由弥漫性脱髓鞘所致来说是至关重要的。在弥漫性脱髓鞘时，各个神经纤 维之间传导速度的不一致导致了近端刺激的 CMAP 时程的增加，其本身就会引起 CMAP 的 波幅下降。在 Katz 等的研究中采用了更严格的标准来区分真正 CB 和慢性脱髓鞘和慢性轴 索丧失时的 CMAP 的下降，肯定的 CB 为在负相波时程增加＜30％时，波幅和(或)面积下降 ＞50％。可能的 CB 则为在负相波时程增加＞30％时，波幅和(或)面积下降＞50％。这是因 为在慢性脱髓鞘时传导速度范围的增加， 或在慢性轴索丧失时多相波的增加和运动单位电位 数量的下降，都会引起不同运动单位电位的正相成分和负相成分的相互重叠和抵消(此现象 称为相位抵消)，从而导致 CMAP 波幅的下降，形态上很像真正的 CB。CB 反映的是局灶性 脱髓鞘过程，因此尽管有 CB 存在，运动神经传导速度可基本正常或稍有减慢，这一点与其 他弥漫性脱髓鞘性神经病如肥大性周围神经病有明显的不同， 后者的传导速度呈普遍性显著 减慢。1999 年，美国电诊断医学协会提出了统一的 CB 诊断标准，包括肯定的 CB 和可能的 CB。肯定的 CB 诊断标准是：在没有不正常的 TD 时，近端 CMAP 波幅与远端相比，在上、 下肢神经分别下降最少达 50％和 60％，可能的 CB 是：当存在增加的 TD 时，CMAP 出现 上述相同的波幅下降，或者是没有不正常的 TD，低于上述标准 10％的波幅下降。 在临床实践中，通过运用短距离刺激或称英尺技术，即在一条神经每隔 2.0～2.5cm 的 位置上重复刺激神经，至少在某些节段可以避免以上假性 CB 的产生。这一检查方法能够显 示出在一条神经上 CMAP 波幅是像 CB 那样突然降低还是像慢性脱髓鞘和慢性轴索丧失时 逐渐降低。 运动性 CB 可以发生于任何一根或多根周围神经，也可发生于一根神经的多个不同节段，由 此称之为“多灶性” 。最常受累的神经是上肢的尺神经、正中神经和下肢的腓神经。运动神 经传导速度基本正常或轻度减慢，其他的脱髓鞘特征如远端潜伏期和 F 波潜伏期的轻度延 长， 不正常的时间离散等在运动神经上也经常存在， 提示运动神经纤维也同时存在轻度的弥 漫性脱髓鞘改变。

另一个典型的电生理特征是即使在有运动性 CB 的神经上感觉传导检查也正常。 这种选 择性运动神经受损害的机制尚不清楚。 肌电图检查可以见到纤颤、束颤和运动单位电位波幅和时限的增加，通常局限于有 CB 的神经支配的肌肉，这一点可与运动神经元病相鉴别，后者此种异常广泛存在，可以在临床 正常的肌肉中见到。 【实验室检查】 血清肌酸磷酸激酶的活性常轻度或中度升高，而常规的血液和生化检查通常在正常范 围。个别患者做血浆蛋白电泳时，可以发现 IgM M-蛋白。 2/3 的患者 CSF 检查结果正常，1/3 脑脊液蛋白含量可轻度增高(一般低于 80 mg/dl，偶 尔可达 l00mg/d1)， 这一点可帮助鉴别 MMN 和 CIDP， CIDP 时 CSF 蛋白常明显升高。 1988 自 年 Pestronk 等的最初报道之后，在 MMN 患者的血清中通过 ELISA 方法常常能检测出抗神 经节苷脂 GMl 抗体(多数是 IgM 抗体)，检出率从 20％到 80％不等，有时能检测出抗 asialo-GMl 抗体、抗 GDla 抗体或抗 GM2 抗体。这些抗体与本病的诊断和发病机制的相关 性仍不清楚，因为在 GBS、运动神经元病、感觉运动性周围神经病、CIDP 的一些患者中也 可检测出此类抗体(多数是 IgG 抗体)，而在其他神经和免疫性疾病中未发现此类抗体。因此 仅发现抗神经节苷脂 GMl 抗体升高不能作为 MMN 的特异性诊断依据。但是最近的研究认 为抗 GMl IgM 抗体的存在对鉴别 MMN 和下运动神经元综合征有帮助，抗 GMl IgM 抗体阳 性有助于确定 MMN 的诊断，而阴性结果不能排除此病的诊断。 【诊断】 当患者表现为以周围神经分布的慢性进行性肌无力、肌萎缩，症状左右不对称，以肢体 远端受累为主，没有或有很轻的感觉症状时，应想到 MMN 的可能，确诊必须做神经电生理 检查， 本病的特征性发现是 1 根或多根运动神经局灶性传导阻滞而相应神经的感觉传导检查 正常，其他异常如远端潜伏期和 F 波潜伏期的轻度延长，传导速度的轻度减低，不正常的 时间离散等在运动神经上也常见到，对诊断有一定的价值。血清抗神经节苷脂 GMl 抗体的 升高对诊断有帮助。 【鉴别诊断】 (一)CIDP 虽然 MMN 常与 CIDP 相关，但二者在许多点上可以区别。从临床上讲，CIDP 的肌无 力常为对称性且影响肢体的近端，而 MMN 无力的典型表现是远端性且非对称性。CIDP 常 见感觉运动同时受累，而 MMN 以运动症状为主，无感觉症状或有很轻的感觉受累。但是， CIDP 有时也会表现为纯运动性或(和)非对称性。从病程上来讲，CIDP 常有缓解复发，而 MMN 呈进行性发展，不经治疗很少出现缓解。从电生理上讲，CIDP 的特征是广泛的运动 和感觉传导速度的减慢， 伴远端潜伏期的延长， 反映了弥漫性而非局灶性脱髓鞘过程。 同样， 脱髓鞘伴洋葱球样形成、水肿和炎症细胞浸润经常出现在 CIDP 患者的腓肠神经活检中，而 MMN 的神经活检中常看不到。CIDP 的脑脊液蛋白常升高，而多数 MMN 的脑脊液蛋白正 常，虽然血清抗神经节苷脂抗体最早是在 MMN 中发现，但在 CIDP 中偶尔也可见到。CIDP 和 MMN 另一个重要的区别点是对治疗的反应不同，类固醇激素和血浆置换对一部分 CIDP 患者有效，而对 MMN 不仅无效，有时还会加重病情。 (二)运动神经元病 当 MMN 在临床上表现为肌无力、肌萎缩、束颤并有腱反射存在时，常被误诊为运动神 经元病(特别是脊肌萎缩症)。其实，二者有本质的区别。运动神经元病是上、下运动神经元 的慢性变性疾病， MMN 主要是运动神经的局灶性脱髓鞘改变， 而 因此 MMN 一般不会出现 脑神经和上运动神经元受累的表现。 运动神经元病多数病情发展较 MMN 快。 运动神经元病 时肌无力是按脊髓的节段分布的，而在 MMN 的早期，肌无力严格按周围神经分布。例如，

在正中神经支配的大鱼际肌(C8～T1)可有很明显的无力， 而在同一脊髓节段尺神经支配的肌 肉可以完全正常。 运动神经元病肌电图检查时， 即使在临床上未受累的肌肉也有广泛的失神 经电位，而 MMN 的异常电位通常局限于有 CB 的神经支配的肌肉。与 MMN 相比，运动神 经元病偶尔也可发现抗 GMl 抗体的升高，特别是在脊肌萎缩症时，应用免疫治疗后，一些 患者的症状也可改善。因此，当运动神经元病患者发现高滴度抗 GMl 抗体且以下运动神经 元受累为著时，可给予 IVIg 或免疫抑制剂试验性治疗。 【治疗】 MMN 是由免疫介导的这一假说促使了对此类患者进行实验性免疫治疗。已报道对 60 多例 MMN 患者进行的单独的皮质类固醇激素或合并血浆置换、 免疫抑制剂的治疗， 结果只 有很少的患者(1l％)有效，相当一部分出现症状的恶化。同样，血浆置换对绝大多数患者无 效， 个别患者应用血浆置换后也出现临床症状的加重和电生理指标的恶化。 在免疫抑制剂中， 只有环磷酰胺(CTX)在先给予静脉内大剂量后继续口服治疗时才有比较持续的疗效，单独口 服 CTX 效果差。 此种治疗在大剂量应用时有一定的副作用， 因此不适合轻病人和年轻患者， 而且，CTX 治疗后的症状改善一般要经过 2～5 个月的时间。其他药物如硫唑嘌呤，因报道 病例很少，很难得出对 MMN 有效的结论。 1992 年，Kaji 等首次应用静脉内大剂量免疫球蛋白治疗(IVIg)2 例 MMN 患者，临床症 状得到改善。之后，许多学者就此治疗进行了广泛的研究，发现 80％以上的 MMN 患者对 大剂量 IVIg 治疗有效。4 组共 46 例 MMN 患者随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究都证实 了免疫球蛋白治疗对于改善临床症状和体征、减轻部分神经运动传导阻滞有确实疗效。IVIg 用法为 0.4g/(kg·d)，连续 5 天为一疗程，治疗 1 周内就可出现症状的改善，但作用只能持 续几周，因此需要周期性 IVIg 以维持疗效。在新近受累的肢体症状改善比较明显，而对时 间长的病变作用不大。可是，IVIg 的费用较高限制了它的使用，而且它并不能影响疾病的 最终进程。Meucci 等研究发现同时口服小剂量环磷酰胺可以进行性延长 IVIg 的使用周期。 IVIg 的作用机制不清，目前认为 IVIg 从多个水平上影响免疫系统，从而支持了 MMN 是由免疫介导的假说。MMN 患者，应用 IVIg 后临床的改善并不伴随着抗神经节苷脂抗体 的持续降低，使此治疗影响抗体的假说不能成立。在体外，用于治疗的高浓度免疫球蛋白制 剂能够降低抗体的反应性，因而推断 IVIg 的作用机制可能是干扰抗体的结合能力或接近抗 原的能力，但在 MMN 患者体内 IVIg 作用的详细机制尚不清楚。 近年来，有报道干扰素-βla(IFN-β1a)对少数 MMN 患者有效，Van den Berg Vos 等在 9 例对 IVIG 有疗效的患者中应用 IFN-βla，6 例无效，其中 4 例因停用 IVIG 症状恶化，3 例 有效，且其症状改善较 IVIG 治疗明显。这一结果提示 IFN-βla 可能会成为 MMN 患者的有 用选择，特别是对 IVIG 治疗无效的患者，肯定的结论尚需进一步的对照研究。