橄榄体脑桥小脑萎缩

1.生化异常 OPCA的生化改变涉及氨基酸类神经递质及有关酶、乙酰胆碱及其酶活性、单胺类递质、喹啉酸有关酶以及嘌呤、甘油磷酸乙醇胺、硫胺等变化。对这些生化改变尤其是兴奋性氨基酸类递质的进一步研究，对揭示本病的病因及发病机制具有重要意义。

(1)氨基酸类神经递质及有关酶的改变：某些作者发现患者小脑皮质中N-甲基D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)减少，牛磺酸增多，前者为橄榄-小脑纤维的兴奋性递质，后者为抑制性递质。推测可能某种因素引起代谢障碍，导致某些神经元对氨基酸类神经递质的兴奋毒性损伤敏感。而氨基酸含量减少可能是这种代谢障碍的结果。并通过动物实验证明，谷氨酸的大部分毒性通过NMDA作中介。Bebin等的实验表明，脑氨基酸水平降低与神经元脱失存在相关性。因此，有人认为OPCA发病机制与兴奋性氨基酸的兴奋毒性有关。

有人对OPCA患者脑脊液中氨基酸含量进行测定，发现谷氨酸水平显著降低，而丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸(甲硫氨酸)和缬氨酸浓度升高。蛋氨酸在脑内参与多种生化过程，其在OPCA中的病理生理作用尚需进一步研究，甘氨酸作为一种抑制性神经递质，可能起谷氨酸受体激动剂的作用，故它可能与谷氨酸代谢有关，在成人型OPCA中起病理生理作用。

一些作者在OPCA患者的白细胞中测到谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase，GDH)降低至正常人的1/3。多数研究表明，OPCA患者脑组织中GDH、苹果酸脱氢酶活性正常，但发现周围血白细胞、淋巴细胞及血小板中GDH等多种酶活性降低。Iwatsuji等则发现OPCA患者血液淋巴细胞总GDH活性和热稳定GDH活性均显著降低，认为淋巴细胞GDH活性与谷氨酸能神经元代谢有关。Sorbi等对OPCA患者血小板中7种线粒体酶活性进行测定，发现6例显性遗传OPCA患者中，仅GDH活性降低，8例非显性遗传OPCA患者中GDH、丙酮酸脱氢酶复合体、缬氨酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和枸橼酸盐合成酶5种酶活性均下降。由此可见，脑组织中酶活性无显著改变，而周围血液中酶活性降低。某些作者认为周围GDH活性缺陷似乎并不表明脑GDH有缺陷。但有的作者指出在有GDH活性缺陷的OPCA患者病理检查所显示脑的改变，均是由接受谷氨酸能支配的神经元选择性受累。

(2)乙酰胆碱及其酶活性改变：小长谷正明等用Ellman方法测定16例OPCA患者脑脊液中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，发现脑脊液中AchE活性下降与Mm的脑桥底部、小脑蚓部的萎缩程度呈正相关，认为与其他变性病相比，脑脊液AchE活性改变更能反映脑桥小脑系胆碱能神经元的活动。

(3)单胺类神经递质的改变：单胺类神经递质的水平改变，表明OPCA神经病变可能累及基底神经节。

(4)喹啉酸有关酶的改变：Kish等对11例OPCA尸检脑应用放射化学方法测定喹啉酸的两个代谢酶：3-羟基邻氨基苯甲酸氧化酶(3HAO)和喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)的活性，发现小脑皮质中3HAO活性正常，QPRT活性显著增高，枕叶皮质两酶活性无明显改变。这组患者中，小脑皮质蒲肯野细胞严重脱失，颗粒细胞相对保留。喹啉酸具有比谷氨酸强得多的兴奋性神经毒性。QPRT为喹啉酸分解代谢酶，其活性升高，可能是对喹啉酸敏感的颗粒细胞的一种保护机制。

(5)其他：嘌呤代谢异常、膜磷脂代谢异常、硫胺的变化等也可能参与发病。Pedraza等研究了29例OPCA患者血液、脑脊液中硫胺水平，发现血液中硫胺水平无显著改变，而脑脊液中水平显著下降，作者认为由于OPCA患者小脑萎缩严重，因而可解释这一结果。

此外，也有报告与维生素E缺乏有关。 关于以上异常其中哪些是关键性生化改变尚难判断。深入研究氨基酸类神经递质改变，对揭示本病病因及发病机制可能具有重要意义。

2.病毒感染学说 有人推测可能由一个不明的致病因素(可能是慢病毒)作用在神经元的核酸而致。有些学者从患者小脑皮质中找到病毒壳核而认为本病的发生与病毒感染有关。Dennis通过对两例小脑活检组织的电镜观察，发现小脑皮质轴突有结晶样包涵体和排列成阵的蚓状管，其类似某些副黏病毒核衣壳及某些病毒感染的核包涵体结构，故认为病毒感染可能参与本病的发病机制。

已知某些病毒可引起染色体异常，也可嵌入宿主的基因组，破坏核酸的完整性，因此这些病毒就可能像一个异常基因那样导致细胞蛋白或酶合成障碍。

3.基因缺陷 可能由于基因突变所致。另外，散发性OPCA患者与遗传性OPCA患者无论临床上还是病理上均极其相似，因此，分子生物学方面需进一步研究。Eadie指出缺陷基因影响Essik胚胎细胞带化学结构而发病。

临床上，本病于中年或老年前期起病(23～63岁)，平均发病年龄(49.221.64)岁。男∶女为1∶1。隐袭起病，缓慢进展。

1.小脑性共济失调 小脑功能障碍是本病最突出的症状，占73%，表现为进行性的小脑性共济失调。多早期出现，戴志华报道首发症状以双下肢无力及共济失调最多(88%)。首先表现于双下肢，常诉下肢发软、乏力、易跌而就医。自主活动缓慢而不灵活、步态不稳、平衡障碍、基底加宽。逐步出现两上肢精细动作不能，动作笨拙与不稳。由于小脑功能障碍表现脑神经受损症状是头晕、构音障碍、断续语言、吞咽困难、饮水呛咳、眼球震颤、意向震颤。还有部分病例可有舌肌和面肌的肌束颤动。并可出现面神经瘫痪。

2.眼球运动障碍 酷似核上性眼肌麻痹(即上视困难，四肢肌张力高，反射亢进，病理束征阳性或阴性)，可表现为辐辏障碍及眼外肌运动障碍(各约占60%)。慢眼球运动(slow eye movement)或称扫视运动减慢可能是OPCA特征性临床标志，机制不明。眼震电图检查可见水平凝视性眼震(约占80%)。平稳跟踪(ETT)异常，视动性眼震(OKN)异常及冷温实验视抑制(VS)失败。可有视神经萎缩。

3.自主神经功能障碍 如直立性低血压、弛缓性膀胱(尿失禁或潴留)、性功能障碍及出汗障碍等。

4.锥体束征 有的作者报道在检查患者时有时可发现腱反射亢进，或有伸性跖反射，但临床表现锥体束症状较轻。

5.锥体外系统症状 有的患者晚期出现锥体外系统疾病症状和体征，文献报道33%～50%患者晚期出现帕金森综合征表现，也有8.2%患者以帕金森综合征为首发症状。部分病例出现肢体不自主舞动、手足徐动。

部分病例常伴发闪电样下肢疼痛及深感觉障碍等;极少数病例还可伴发肌肉萎缩、脊柱侧凸、高弓足等畸形。

在本病中、晚期有部分患者表现不同程度的痴呆，约占11.11%。痴呆特征为皮质下型。其机制尚不十分明确。有的作者认为病变波及脑干某些细胞核团(红核、黑质及下橄榄核)、小脑均可造成皮质下痴呆。临床表现为记忆力减退，回顾性记忆障碍，智能减退，思维缓慢，操作认识能力低下，运用及获得知识能力下降，情感淡漠或抑郁。

体格检查可见患者言语含糊不清，眼震，构音障碍，吞咽困难，眼肌及面肌瘫痪，偶可有软腭震颤，头及躯干摇摆，肌张力减低、增高或正常，腱反射亢进或消失，一般不能引出锥体束征。具有小脑性共济失调体征。如累及基底核时，则出现肢体齿轮样强直、面具脸、静止性震颤。

(1)脑干形态变细，尤以脑桥前后径变细更为明显，此征象以MR矢状位显示最佳。

(2)小脑体积对称变小，小脑沟裂增宽加深，半球小叶变细变直，呈枯树枝状。此征象在MR轴位或矢状位显示较好。

(3)脑池及脑室扩大，其中以桥前池增宽最明显，小脑及脑干萎缩明显者常有第四脑室扩大。

戴启麟报道92%T1WI正中矢状面及横断面可见小脑萎缩，71.8%有脑干萎缩，28%为额叶、顶叶萎缩，外侧裂增宽，侧脑室及第三、四脑室扩大。93.8%有不同程度的黑质信号减低，但未发现壳核信号改变。

诊断此病目前缺乏特异性实验室诊断方法，主要依靠临床表现，CT、MRI扫描见程度不同的小脑及脑干萎缩，并排除了其他疾病。