肝肺综合征临床诊治策略

肝肺综合征（HPS）是因肝脏疾病导致的肺血管改变，常在肝病和(或）门脉高压基础上出现肺内血管扩张/分流，从而导致动脉血氧合障碍/低氧血症等一系列病理生理改变和临床表现。HPS患者预后不良，生存期显著短于无HPS者。既往临床上多不受重视，早期发现率低，患者远期预后差。

肝肺综合征的临床三联征包括基础肝脏病、动脉血氧合功能障碍/低氧血症及肺内血管扩张/分流，是临床诊断的重要线索，也是治疗的重要靶点。

肝肺综合征的诊断主要依据临床三联征。2004年，欧洲呼吸病学会根据动脉氧分压的异常程度将HPS分为：极重度（PaO2＜50mmHg）、重度（PaO250且＜60mmHg）、中度（PaO260且＜80mmHg）、轻度（PaO280mmHg），分级对于评估预后和确定肝移植时机有重要意义。

临床医生应注意鉴别HPS和伴有肝脏异常的肺血管病，如门脉高压性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、腔静脉肺-静脉吻合等。此外，要注意与原发性心、肺疾病甄别，其可独立存在或与HPS合并存在。

HPS最常见于肝硬化，亦可见于非肝硬化性门静脉高压症、Budd-Chiari综合征、肉芽肿性肝病、Wilson病等。急性肝衰竭也可发生HPS。值得注意的是，引发HPS的基础肝病已不再局限于传统肝硬化，它既可以是原发性肝病，也可能是其他疾病引起的肝脏损害。了解这一概念，对于诊断非常见HPS十分重要。

一般而言，随着肝硬化加重，HPS的发生率逐渐增加。但也有研究发现，HPS与肝脏生化指标无明显相关性，其严重程度与MELD或Child-Pugh积分的关系也不明显，但与食管静脉曲张程度、皮肤蜘蛛痣等门脉高压体征显著相关，提示HPS与门脉高压关系更为密切。

临床表现HPS一般起病较隐匿，患者早期自觉多无明显呼吸症状。多数患者就诊时肝病本身症状和体征往往是基本临床表现，常在诊治肝病过程中才发现存在HPS。随着肝病的进展，可出现发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立性缺氧及仰卧呼吸等，仅少数患者以此为首发症状就诊于呼吸科。

活动和直立性呼吸困难加重为发病特点。站立时，由于肺内血流分布不均、肺下叶血流灌注增加、通气-血流比例失调加重以及肺内分流增加造成呼吸困难加重；平卧位时，心输出量增加、循环阻力降低、动脉氧合增加，缺氧得以缓解。晚期患者在静息时也有明显呼吸困难。

HPS患者尤其是出现低氧血症者，易进展为肝衰竭。长期缺氧的HPS患者还会出现杵状指和肺骨关节病。临床上肝硬化伴HPS患者可合并多种其他肺部疾患，如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、胸腔积液等，应注意鉴别。

实验室指标血气分析是判断动脉血氧合障碍及低氧血症的重要实验室指标，肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]变化较动脉血氧分压（PaO2）更敏感，是反映早期动脉缺氧的敏感指标。目前在不同文献中，HPS诊断标准中涉及的P（A-a）O2和PaO2具体界值存在一定差异，一般诊断标准：HPS患者在静息状态下呼吸时，P（A-a）O215mmHg伴或不伴PaO2＜80mmHg；64岁以上患者，P（A-a）O220mmHg伴或不伴PaO2＜70mmHg。

脉搏血氧饱和度（SpO2）虽不能准确判断HPS患者的低氧血症，但有研究发现，SpO296%排除PaO2＜60mmHg的敏感性为100%，特异性为88%。SpO2可作为HPS患者的简便、有效筛查指标，并可动态监测氧合变化。

对比增强超声心动图（CEE）、99mTC巨聚白蛋白肺灌注扫描、肺血管造影等检查是目前临床判断肺内血管扩张/分流的主要方法。

对比增强超声心动图CEE是证实肺内血管扩张/分流的首选非侵袭性检查方法，不仅可用于诊断有无肺内血管扩张，同时可估测肺动脉压、排除心内右向左分流而致的低氧血症，是筛选HPS的重要手段。其方法是将经震荡产生微气泡的生理盐水静脉注射，若在左心探测到微气泡则为阳性。

CEE分为经胸和经食管两种，后者敏感性更高，可直接探测到微气泡经肺静脉进入左房的通道，甚至可发现血氧正常、仅有肺内血管扩张的亚临床HPS。但理论上存在食管静脉曲张破裂出血风险。研究发现，直立位CEE比卧位更敏感，原因是直立位时肺内分流无论数量还是容量都高于卧位。目前，CEE尚无法确定肺血管扩张的具体位置。

99mTC巨聚白蛋白肺灌注扫描正常情况下，99mTC巨聚蛋白肺灌注扫描不能通过肺毛细血管床而多集中于肺组织，但当肺内存在分流时，部分颗粒（＞6%）通过肺进入全身循环，被脑等其他组织摄取，可通过显像观察，并通过计算全身与肺内摄取核素量对肺血管扩张程度进行定量计算。该项检查特异性高，尤其适于同时患有其他肺部疾病的低氧血症患者，此检查为阳性即可考虑HPS诊断。缺点是不能分辨心内和肺内分流，也不能确定血管扩张位置。

肺血管造影肺血管造影可确定并定位肺血管改变，被视为诊断HPS的金标准。HPS的肺血管图表现为两种类型：Ⅰ型较多见，为弥漫性前毛细血管扩张，可呈蜘蛛样或海绵状，部分患者表现为散在毛细血管扩张，对吸入纯氧反应良好，肝移植预后较好；Ⅱ型较少见，为局灶性动-静脉交通支，对吸入纯氧反应不佳，肝移植预后差，被认为是栓塞治疗适应证。

肺血管造影不仅可以发现动-静脉分流和孤立的毛细血管扩张，还可区分低氧血症是由HPS或是肺栓塞引起，为HPS患者选择治疗方法提供依据。但肺血管造影费用昂贵且为有创性检查，故临床应用较少。且部分早期HPS患者的肺血管扩张较轻微，不易识别，肺血管造影可呈假阴性，故不作为筛查首选。目前主要用于严重低氧血症且吸入纯氧无反应患者。

其他胸部X线及CT的主要价值在于诊断除胸水、肺纤维化、肺气肿等原因外的低氧血症，可作为肝肺综合征的辅助诊断。直立位胸部X线显示两肺基底部有间质性浸润，平卧位时消失，提示可能为血管扩张的阴影。CT可显示肺底末梢血管的杵状/蜂窝状扩张、与胸膜血管相连形成的蜘蛛痣，并能排除因肺纤维化、肺气肿等原因所致的低氧血症，具有很高的诊断价值。

高分辨率CT可显示HPS患者周围肺血管扩张、平均右下叶基底段肺动脉内径、平均右下叶基底段肺动脉与支气管比值，该比值明显增大对HPS有重要的辅助诊断意义。但高分辨率CT未发现血管异常改变者也不能排除HPS。

HPS的基础治疗包括治疗原发性疾病及吸氧，少部分患者经基础治疗后可缓解，但多数患者还需配合药物、介入甚至手术治疗。

氧疗是对症改善HPS低氧血症的重要辅助手段。尤其对于单独前毛细血管、毛细血管扩张患者，氧疗可使呼吸困难等症状缓解。

药物治疗目前尚无明确有效的药物，生长抑素类似物、大蒜素、非选择性环氧合酶抑制剂吲哚美辛、阿司匹林、阿米三嗪、左氧氟沙星、普萘洛尔及血浆置换疗法均被证实缺乏显著疗效。

研究发现，一氧化氮成酶抑制剂亚甲蓝可使HPS患者肺内一氧化氮产生减少，从而抑制血管扩张，可暂时改善HPS的动脉氧合状态。作为一种非特异性磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子抑制剂，己酮可可碱治疗HPS疗效目前尚存在争议。近期个案报道霉酚酸酯治疗HPS取得较好效果，为肝肺综合征治疗带来新的启迪。

介入治疗目前多采用弹簧圈栓塞术治疗孤立性动静脉分流，尤其对吸入纯氧反应差的Ⅱ型HPS低氧血症患者。有报道称术后血氧分压可提高15mmHg，可作为肝移植前的姑息治疗方法。但对高度弥漫性血管扩张患者栓塞治疗的疗效差。

也有研究报道经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可有效降低门脉压，从而改善HPS的低氧血症，但仍有不少病例报道术后HPS无改善。且TIPS术后可出现明显的门体分流，使肝性脑病的发生风险增加。总之，TIPS的确切疗效需要进一步研究，目前尚未成为常规推荐的治疗手段。

原位肝移植原位肝移植是目前唯一有效的根治方法，对于重度HPS患者应优先考虑肝移植。通过肝移植，85%以上患者动脉氧合障碍及缺氧症状显著改善或恢复正常。虽然肝移植是治疗HPS的重要手段，但并不是对所有患者都有效。有研究报道，术前低氧血症的程度有助于术后病死率的预测，其中PaO250mmHg是术后死亡的最强预测指标；术前PaO250mmHg、肺内分流20%的患者，术后病死率明显增高。有研究报告死亡率可高达60%。而且，术后病死率还与术前的肝脏疾病及并发症的严重程度密切相关。

肝移植术后低氧血症恢复时间与HPS的严重程度呈正相关。此外，HPS患者肝移植术后还会出现多种并发症，如肺动脉高压、脑栓塞性出血、低氧血症加重等。因此，肝移植前后及移植过程中的多学科密切协作救治与护理十分重要。