以低血糖症为首发表现的复发性胸膜局限性纤维瘤一例

患者，女性，74岁，因胸闷、出汗2个月于2011年3月21日入院。患者于7年前均因胸闷、乏力、出汗1个月就诊于外院，胸部CT示左侧胸腔肿块，行左侧胸腔肿块切除术，术前空腹血糖2.2～3.5mmol/L，术后血糖恢复正常。术后病理显示孤立性纤维瘤，术后恢复情况良好。1年前因胸闷、气促伴盗汗、乏力半月余入本院，术前连续血糖监测示空腹血糖2.0～3.3mmol/L，胸部CT提示左肺下叶占位术后，左侧多发高密度影（图1），再次进行左侧胸腔肿块切除术，术中所见脏壁层胸膜多发大小不等肿瘤20余枚，以壁层胸膜为主，其中大者约9cm5cm4cm，主要位于左肺下叶与膈肌之间，肿瘤表面呈灰白色或红白相间，大部分有完整包膜，并以窄蒂与胸壁相连。标本病理示多发性孤立性纤维性肿瘤，诊断为恶性胸膜局限性纤维瘤，术后未进行放化疗。出院后患者恢复尚可，但未定期随访。2个月前再度出现胸闷、出汗，以夜间及清晨为重，伴有活动后气急；无咳嗽、痰，无咯血、胸痛，无低热。再次就诊本院。患者否认既往有糖尿病以及服用降糖药物史。

查体：体温36.2℃，脉搏108次/min，呼吸18次/min，血压119/70mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，体形偏瘦，营养发育中等，皮肤黏膜无黄染出血点，颈静脉无怒张，气管居中，胸廓无畸形，左胸背可见一长约20cm陈旧手术疤痕，愈合情况好。左侧胸廓呼吸动度减弱，触觉语颤减弱，叩诊浊音，呼吸音低，右肺无殊，双肺未闻及干湿哕音。心率108次/min，律齐。腹平软，肝脾肋下未及。神经系统检查无异常。

辅助检查：血白细胞7.6109/L，中性粒细胞0.75，血红蛋白122g/L，血小板143109/L，超敏C反应蛋白51mg/L；空腹血糖1.86mmol/L，血钾3.03mmol/L，肝肾功能正常，血肿瘤指标正常；空腹胰岛素肝胆脾B超未见明显异常；胸腔CT示左下胸腔可见巨大肿块影，边缘光滑，内见不规则中央低密度区（图2）。

入院后监测血糖，3月23日至25日清晨6：00的空腹血糖分别为3.3、2.7、2.8mmol/L，于是每天夜间予以输注葡萄糖液纠正低血糖，同时密切进行监测，3月26日清晨空腹血糖6.4mmol/L，3月27日在全麻下进行左侧胸腔巨大肿物切除术，术中见左侧胸腔粘连致密，左下胸腔有大小不等肿瘤4枚，质地韧，有完整包膜，最大肿瘤约14cm10cm10cm大小，紧贴横膈、心包，表面血管丰富，与左上肺舌段紧密粘连，余三枚分别约鸽蛋大小，分别位于心包、横膈表面。仔细分离胸腔粘连，将上述4枚肿瘤予以完整切除，同时楔形切除左上肺舌段。术后病理示肿瘤由密集梭形细胞组成，核分裂10/10个高倍视野，较多坏死，免疫组化示CK（-）、vim（+）、CD99（+）、CD34（+）、EMA（-）、SMA（-）、Sl00（-）、CD68（-）、Ki-6710%（+）；诊断恶性孤立性纤维性肿瘤。患者术后3天低血糖症状消失，空腹血糖6.2mmol/L。

讨论 非胰岛细胞肿瘤性低血糖症（简称NICTH）是导致空腹低血糖的一个常见原因，多见于体积较大的间皮来源的纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、间皮瘤、淋巴肉瘤等。本例是由胸膜局限性纤维瘤（简称LFTP）所致的低血糖症，较为少见。本病的病因不明，似乎与吸烟和职业无关。LFTP通常是单发病变，偶尔出现多中心肿块或者多肿块融合，接近70%的肿瘤是来源于脏层胸膜，约一半的肿块带蒂，而这根蒂内多含有血管以供应巨大的肿瘤。显微镜下表现为梭状细胞呈束状或漩涡状排列，部分区域排列紧密、部分排列稀疏，间质为增生的胶原纤维；良性LFTP核分裂象少见，而恶性核分裂象明显（4/10个高倍视野），且有Ki-67高表达和伴有坏死。免疫组化有助于协助与胸膜间皮瘤、纤维肉瘤鉴别，特别是CD34和Vimentin阳性对诊断本病非常重要。本病的临床分期与常见的肿瘤不同，主要根据组织学结果和生长状态进行划分，例如England等发现组织学恶性伴与胸膜无蒂连接的肿瘤复发率60，恶性伴呈带蒂生长的肿瘤复发率19%，而良性肿瘤只有2%，而复发率直接影响预后。

本病的发病年龄从5岁到87岁均有报道，但发病高峰在60～70岁，男女无差别。本病的临床表现通常分为三个方面：首先是肿瘤本身压迫周围肺组织或者侵犯胸膜或者肋骨及膈肌产生的，通常只有当肿瘤较大时才会出现，常见的临床症状包括呼吸困难（28%）、胸痛（19%）和咳嗽（10%），少见的还有咯血以及阻塞性肺炎，另外有报道膈肌上的肿瘤引起上腹痛；其次是全身症状，包括畏冷、出汗和体重减轻；第三是由于肿瘤分泌一些特殊物质导致的副肿瘤综合征，例如低血糖、杵状指和肥大性肺性骨关节病。特别要注意的是本病有高达40%～50%病例可无任何症状。

本病例有两个特征，其一是7年时间内复发3次，其二是合并了低血糖症状。据文献报道只有不到5%的胸膜孤立纤维瘤会出现低血糖，多见于恶性的LFTP而且肿块通常较大，在个别患者中低血糖昏迷可以是本病的首发表现。低血糖症状的产生原因有多种假说，包括有巨大的肿瘤导致血糖消耗增加、生长激素介导的对抗低血糖的调节应答损伤，胰岛素受体增生等；但目前认为最重要的原因是肿瘤细胞会分泌胰岛素样生长因子Ⅱ（简称IGF-Ⅱ），由于过度表达的IGF-Ⅱ与胰岛素受体结合后，通过内源性胰岛素样效应，导致周围组织及肿瘤对葡萄糖的利用增加。随着肿瘤的切除通常这种症状在术后3天后就会自行缓解。不过在这类患者中血浆IGF-Ⅱ的水平并不总是升高的，有人认为可能是肿瘤分泌大分子IGF-Ⅱ，一种不完整的IGF-Ⅱ的前体物质。

至于IGF-Ⅱ在正常人中也普遍存在，IGF-Ⅱ与IGF结合蛋白3（IGFBP-3）和一个不稳定酸性亚基组成一个没有活性的三元络合物。而大分子IGF-Ⅱ不能形成复合物转而优先与IGFBP-2结合且能够穿透毛细血管膜，然后通过直接与胰岛素受体结合导致低血糖症。

不论良性还是恶性孤立性纤维瘤在影像学表现大小不一的肿块，直径可从2cm到33cm不等，且良恶性无明显差别，某些巨大肿块可以占据整个胸腔；包膜完整，边界较为清楚，少数可呈分叶状；内部密度可以均一，但大多数病例（88%）内部密度不均，可以看到不规则的低密度区，可能是由于肿瘤内部坏死、出血；有7%的病例可以出现点状钙化，通常合并有坏死；增强扫描时呈轻到中度强化，但程度不均匀，对肿块进行血管造影可以发现内部血管繁茂。肿块周围组织呈受压改变，但肿瘤对周围组织的浸润不明显。由于某些肿块与胸膜呈锐角或者发生于叶间裂，可能会被误认为肺实质内的肿块。有1/3患者会合并有胸腔积液但量通常不大，且胸水里一般无癌细胞。

本病的主要治疗手段是手术，通常建议范围包括肿瘤边缘1～2cm的正常组织，通常带蒂肿瘤能够安全切除，但对于巨大的无蒂肿瘤由于与胸膜的广泛粘连常难以全部切除，有时需要进行肺叶切除和全肺切除才能将其切尽。由于病例数不多，本病的辅助治疗方面还缺乏系统研究，总体认为益处不大，主要原因是本病的肿瘤细胞有丝分裂比例很低。不过已有一些证据表明放疗和化疗在某些患者中是有益的。例如Suter曾报道1例患者在肿瘤次全切后予以放疗后无病存活了20年；而有人观察到在对1例不能手术的复发SFTP采用异环磷酰胺和阿霉素治疗后病灶出现显著缩小。

本病总体预后良好，死亡的主要原因是胸腔内肿瘤广泛浸润或者复发的病灶无法切除，至于肿瘤的大小，多数研究认为与本病的预后关系不大。本病术后容易复发，尤其是在同一侧胸腔内复发，通常复发多在初次手术的2年内发生，有个例报道术后17年仍出现复发。有一半复发病例是导致死亡的直接原因，提示肿瘤复发可能恶性程度增加，并更具有侵袭力。本病复发的危险因素主要是肿瘤的病理类型和生长形态，通过对185例SFTP的分析发现，恶性无蒂的肿瘤最容易出现复发，而良性带蒂的肿瘤发生几率最低。因此有必要在术后的2年内每半年进行胸部CT随访，随后改为每年一次随访，特别是对于恶性的LFTP能提高对复发的早期发现以及减少死亡率。