巨幼细胞性贫血

症状体征:眩晕

【疾病概述】

巨幼细胞性贫血（megaloblasticanemi-a，简称巨贫）是由于维生素B12和（或）叶酸缺乏，细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的一组大细胞性贫血。目前在我国确切的发病率不详，但有报道在我国山西、陕西等西北地区发病率可高达5.3％，其中恶性贫血在我国罕见。维生素B12又名氰钴胺或钴胺，属水溶性B族维生素，在动物蛋白中（肉、肝、蛋类及乳制品等）含量丰富，食物中的维生素B12游离后，与胃液中的R-蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶的参与下，与胃壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合体。内因子是一种糖蛋白，与盐酸分泌量成正比。B12-内因子复合体在钙离子、镁离子及适当条件下在回肠末端先与肠粘膜绒毛上的特殊受体相结合，通过液饮作用进入肠上皮细胞，在线粒体和细胞器内与转钴蛋白Ⅱ结合，以后进入血循环，即可被肝、骨髓和其他组织细胞所摄取，正常人体内含维生素B12总量约2~5mg，其中约2mg储存在肝脏内，正常人每日所需维生素B12量约2.5μg，正常人体内储存的维生素B12可供人体3~5年之用。维生素B12主要从尿中排出，少量由胆汁（约有2/3由内因子自肠中再吸收）、唾液、眼泪及乳汁中排出。叶酸也是一种水溶性B族维生素，又称蝶酰谷氨酸。叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量丰富，广泛存在肝、肾、酵母和蘑菇等食物中。叶酸性质不稳定，食物烹调、加水煮沸、腌渍及储存过久均可被破坏。食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要经过胆汁和小肠中的γ-谷氨基羧肽酶水解成蝶酰单谷氨酸和二谷氨酸才能在空肠近端吸收，依赖叶酸受体和叶酸结合蛋白从血浆运送到全身各处，通过叶酸受体进入细胞内，在维生素B12依赖的蛋氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用。也可再度成为多谷氨酸储存。正常人需叶酸200~400μg/d，体内叶酸总量为5~10mg，可提供人体4个月之用。如补充不足，易导致缺乏。叶酸及其代谢产物主要由肾脏排出，排出量与口服量有关。口服剂量

【巨幼细胞性贫血症状】

【分型】

巨幼细胞性贫血无临床分型

【临床表现】

(一) 症状 贫血是常见症状，发病缓慢，但血红蛋白降至一定临界值时贫血发展速度显著加快，来诊时大多呈现中、重度贫血，头晕、乏困、无力，活动后心慌气短等。

(二) 体征 舌质红、舌乳头萎缩、神经系统表现较轻，末梢神经炎常见，少数病例亦可出现锥体束征，共济失调等。由于营养不良而发生眼睑浮肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向。少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大 。

【诊断标准】

(一)详细询问病史 妊娠、饮食、婴儿问养不当、偏食习惯、酒精中毒、胃肠道疾病、常用药物等可引起营养不良的病史。

(二)临床表现

1.贫血症状。

2.消化道症状及舌痛、色红、乳头消失、表面光滑。

3.神经系统症状，如脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失。严重的可有平衡失高及步行障碍。变可同时出现周围神经病变及精神忧郁。儿童患者可表现为精神障碍和智力低下。

(三)血象

1.呈中重度贫血，红细胞形态以大细胞为主(MCW100fl),缺乏中央浅染区，可见嗜多色性，嗜碱点彩，豪焦小体、卡玻环。

2.白细胞数量减少，呈中性粒细胞分叶过多的核左移(5叶者5%或6叶者1%)

3.血小板轻度减少，可见巨型血小板。

(四)骨髓 呈代偿性增生，三系巨幼变，以红系最明显。出现巨幼红细胞，巨幼红细胞10%，以中晚幼为主，核浆发育不平衡。粒系、巨核系变有巨幼变。

加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食品。孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸。在营养性巨幼细胞贫血高发区应积极宣传改进食谱。对慢性溶血性贫血或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗，全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B12一次。

【巨幼细胞性贫血病因与发病机制】

1.维生素B12缺乏维生素B12缺乏摄入不足者罕见，可见于长期严格素食者。吸收障碍是维生素B12缺乏的主要原因，包括内因子缺乏：如恶性贫血，存在内因子抗体；阻断抗体和结合抗体；前者阻止维生素B12和内因子结合，后者能和内因子-维生素B12复合体或单独与内因子结合，以阻止维生素B12吸收。胃全部或大部切除、胃粘膜腐蚀性破坏，均可使维生素B12吸收障碍。罕见病例分泌无活力内因子。小肠疾病影响维生素B12的吸收，如小肠吸收不良综合征、口炎性腹泻、节段性回肠炎、回肠切除术后、小肠淋巴瘤及硬皮病等。小肠病变同时有铁和叶酸的吸收减少。此外，尚有罕见的家族性选择性吸收不良症（Imerslum综合征）。阔节裂头绦虫寄生在较高小肠部位、手术盲袋形成及回肠憩室炎因肠中细菌繁殖均可夺取食物中维生素B12，使其吸收减少。胃泌素瘤和慢性胰腺炎可引起维生素B12吸收障碍。一些药物可影响小肠内维生素B12的吸收，如对氨柳酸钠、新霉素及苯妥英钠等。还有一些情况可影响维生素B12的转运利用，如转钴蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏或存在异常的维生素B12结合蛋白及应用一氧化氮等。

【巨幼细胞性贫血诊断要点】

鉴别诊断

诊断主要根据临床表现和实验室检查。有全血细胞减少者，应与再生障碍性贫血相鉴别。再障骨髓增生减低，有再生障碍细胞群，血清叶酸或维生素B12水平正常。此外，应与溶血性贫血、红白血病及骨髓增生异常综合征（MDS）相鉴别，溶血性贫血常有黄疸、脾肿大、网织红细胞增高，血清胆红素增高也比巨幼细胞贫血明显，并可出现相应的溶血试验阳性。MDS骨髓中可有类巨幼变，但尚有其他特征，血清叶酸和维生素B12的测定可供鉴别。巨幼细胞性贫血同时合并有缺铁性贫血时，其红细胞的巨幼变可表现不典型，但粒系的巨幼变则不易被掩盖，可资鉴别。巨幼细胞性贫血时血清铁、运铁蛋白饱和度、血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，如降低则表示有缺铁。

实验室检查

贫血可表现为单一红系减少，也可表现全血细胞减少。细胞形态学特征是本病诊断的主要依据。外周血中大卵圆形细胞、中性粒细胞核分叶过多，5叶者>5％，如见6叶者就应考虑有巨幼细胞贫血的可能。骨髓呈增生象，巨幼红细胞占30％~50％，其中巨原、早红细胞可达半数以上，可见巨晚及巨杆状粒细胞；成熟巨核细胞核与核之间不相连呈分核状。血清叶酸水平7％，巨幼细胞贫血患者

专科检查

(一)血象

贫血为大细胞正色型，血片中红细胞大小不匀，异形均很明显，而以椭圆形的大红细胞较多。红细胞中可见到cabot坏及howell-jolly小体。白细胞和血小板计数大多轻度减少。中性粒细胞分叶过多，5叶以上5%，最多者可有16叶。这种现象并不表示细胞的衰老，而是胞核分裂异常或染色质的异常，偶见巨幼红细胞及幼粒细胞，说明可能在肝、脾有髓外造血。

(二)骨髓象

骨髓细胞特别是红系增生显著，粒：红比率降低，红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大，核染色质呈细颗粒状，疏松分散，形成一种特殊的间隙，胞浆之发育比胞核成熟，形成“核幼浆老”的现象。这种现象可于特效药物治疗后24-96小时内完全消失，粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变，出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞，巨型和分叶过多的巨核细胞，骨髓铁增多，但于适当治疗后可减少。

(三)胃液分析

胃液分泌量减少，游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现，恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。

(四)生化检查

血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/l(3ng/ml)，血清维生素b12低于74pmol/l(100pg/ml)。

(五)亚胺甲基谷氨酸(formiminoglutamic acid figlu)

排泄试验，当叶酸缺乏时，figlu排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15-20克，以后测尿中的figlu，正常人为9mg/24小时尿，如尿中figlu增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物figlu由尿中排出。 (六)放射性维生素b12吸收试验(schilling试验)

第一部分，受试者口服放射性钴(57co或co)标记的维生素b122微克，同时肌肉注射维生素b121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用。维生素b12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5-40%，维生素b12吸收有缺陷者，如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血，尿的放射作用不到5%，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素b12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

临床表现

巨幼细胞性贫血，除具有贫血症状外，常有舌痛，舌质红，舌乳头萎缩，舌面光滑。食欲不振、上腹部不适、腹胀或腹泻。部分患者可因红细胞破坏过多，出现轻度黄疸。因维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞贫血，可有周围神经炎及脊髓后侧束联合症状。老年或儿童患者可有精神症状。

【巨幼细胞性贫血治疗概述】

一般治疗

(一)补充治疗 根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100μg，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000μg以上。以后改为维持量，每月100μg，也可每2～4月给予1mg，但以每月给予一次维持量复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约4～6周贫血被纠正。

(二)其他辅助治疗 上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素C、B1和B6。

(三)病因治疗 应积极去除病因，治疗原发疾患。

常见并发症：

1.心力衰竭 严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。

2.出血 血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少见。

3.痛风 严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。

4.精神异常 严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者。这可能与维生素B12缺乏有关。

5.溶血 部分病人可在发病过程中出现溶血(可能与巨大红细胞变形运动障碍有关)，加重贫血。