阵发性睡眠性血红蛋白尿
【疾病概述】
本病系获得性红细胞膜缺陷所致的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少。男女均可发病，在欧美女性发病稍高于男性，在亚洲男性发病明显高于女性，以青壮年（20~40岁）发病为多，是一种获得性多能干细胞疾病，病因尚不十分清楚，可能为化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖分化生成的红细胞、粒细胞均有共同缺陷。PNH病人的红细胞并非全部不正常，以红细胞对补体的敏感度来划分可分为3种类型：①Ⅰ型：对补体不敏感，即正常红细胞；②Ⅱ型：对补体轻度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的3~5倍；③Ⅲ型：对补体高度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的15~25倍。溶血程度的轻重与对补体敏感红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量半数以上，则经常有血红蛋白尿；若主要为Ⅱ型红细胞，可间断出现血红蛋白尿。补体在体内经过两种途径被激活，一是经抗体介导的经典激活途径，另一是不需抗体的更迭途径。补体成分像阶梯一样按顺序激活，最后形成终末复合体C5b~9（或称膜攻击复合体）使膜破坏而导致溶血。PNH红细胞主要病变在细胞膜，体外试验表明PNH红细胞易受补体破坏，然而临床上能引起PNH溶血发作的情况很多，是否都与补体有关，尚待证实。体外试验还证明，PNH红细胞膜缺陷是多方面的，如容易遭受氧化损伤，变形性减低等，推测PNH的溶血的机制可能是多种因素造成的，补体溶血较为肯定，其他因素也值得进一步研究。近年对PNH进行了许多研究，对其发病确切机制尚无定论。
【阵发性睡眠性血红蛋白尿症状】
【临床表现】
一、症状:
起病缓慢，首发症状为贫血为早期表现占60.3%也有少数部分患者起病较急，因急性溶血，而突然出现酱色尿，最常见慢性贫血症状，为乏力、头晕、面色苍白,心悸，气急、耳鸣，眼发等，阵发性加重或发作性血红蛋白尿是本病的典型症状,35%患者血红蛋白尿与睡眠有关，溶血发作时可见睡眠后小便褐色与酱油，发作严重时少数患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲减退，发热，恶心呕吐，尿不尽感，尿道疼痛。
二、特征：
1 、贫血 98% 的患者有贫血，由于贫血可见面色苍白、口唇色淡、而廓苍白及甲床色淡。部分患者皮肤有含铁血黄素沉着，呈苍白带暗褐色，病程长者色素沉着更明显。
2 、黄疸 由于溶血，47%的病人在病程中有黄疸，而以黄疸为首发表现者占4%，黄疸多为轻度或中度。
3 、出血 约1/3患者有出血倾向，以出血为最初表现者占12%，表现为牙龈渗血、鼻腔渗血及皮肤出血点等轻中度出血。女性患者也可表现为月经过多。个别患者可有大量鼻衄、非局部原因能解释的术后出血、人工流产后出血、柏油样便血及眼底出血等。
4 、肝脾肿大 25%有肿大，13%有脾大，肝脾均肿大者占12 .5% 。
5 、其他 长期贫血心脏可见代偿性扩大。
【诊断标准】
一、 PNH 的诊断条件
1、临床表现符合PNH 。
2、实验室检查：酸化血清溶血试验(Ham 试验)、糖水试验。蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项实验中，凡具备下列条件：
a 、两项以上阳性;
b 、一项阳性但是具备下面条件：
(1) 两次以上阳性，或一次阳性。但操作正规，有阴性对照，结果可靠，即时重复仍然阳性者。
(2)有溶血的其他间接证据，或有肯定的血红蛋白尿发作。
(3)能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症，自身免疫性贫血。
二、再生障碍性贫血 -PNH 综合发症的诊断
凡再障性贫血转化为 PNH 或 PNH 转化为再障性贫血的，或者兼而有之的，均为再障性贫血 -PNH 综合症。
阵发性睡眠性血红蛋白尿的发病机理尚未完全明确，因此还不知如何预防本病的发生。但已明确一些因素可诱发或加重血红蛋白尿，因此患者应注意避免感染，尤其是上呼吸道感染;避免过分劳累或精神紧张;避免滥用药物等。由于本病本虚，故平素应调和精神，调养身体，“正气存内，邪不可干”，可适当练气功、打太极拳，以提高抵抗力。
【阵发性睡眠性血红蛋白尿病理】
由于本病长期存在Hb尿、骨髓代偿增生及有关合并症引起一系列病理改变：①肾：镜下可见近端曲管及肾小管袢上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着；②扁平骨骨髓增生程度高于正常，个别病例骨髓增生减低；③肝脏可有含铁血黄素沉着，有的患者肝内胆管色素性肝结石或胆囊结石；④脾、淋巴结组织萎缩，单核巨噬细胞增生，髓外造血不明显；⑤血管可能在某些部位发生血栓形成。
【阵发性睡眠性血红蛋白尿病因与发病机制】
本病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。
本症红细胞对补体特别敏感，易于遭受攻击而破坏。患者体内存在三种类型红细胞：①I型对补体不敏感，即正常红细胞;②Ⅱ型，对补体轻度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的3～5倍;③Ⅲ型，对补体高度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的15～25倍。溶血程度的轻重与对补体敏感的红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量的半数以上，则经常有血红蛋白尿;若主要为Ⅱ型细胞，则可见间断的血红蛋白尿。
PNH红细胞的破坏是由补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上，再与C8及C9作用，产生C5b-9(即膜攻击复合体)，破坏红细胞膜，导致溶血。PNHⅡ型及Ⅲ型红细胞表面缺乏一种膜蛋白，即C3转化酶衰变加速因子(DAF)，DAF能阻止C3转化酶的形成。PNH细胞缺乏DAF，因而大量C3转化为C3b，形成C5b结合在红细胞膜上。正常人红细胞膜上尚有能与C8结合的蛋白，称C8结合蛋白;又有一种同种限制蛋白(HRP)的补体调节蛋白，可与C9结合，阻止C9的聚合。PNHⅢ型红细胞都缺乏尚缺乏上述二种调节蛋白，因而不能防止膜攻击复合体形成及其破坏作用。PNH红细胞的乙酰胆碱酯酶活性显著降低，中性粒细胞碱性磷酸酶活力降低，但与补体溶血无直接联系。
【阵发性睡眠性血红蛋白尿诊断要点】
诊断标准
若有典型PNH临床表现（如Hb尿与睡眠有关）诊断并不困难。但大多数患者临床表现不典型，须借助有关实验室检查和临床方可确定诊断。国内诊断标准：①临床表现：符合PNH。②实验室检查：酸化血清溶血试验（Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断。a.2项以上阳性。b.1项阳性，但须具备下列条件：2次以上阳性，或1次阳性，但操作正规，有阴性对照，结果可靠，即时重复仍阳性者；有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血，特别是球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症所致溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。
鉴别诊断
本病初诊时很易误诊，有报道误诊率可高达39％，主要应与以下疾病鉴别：①再生障碍性贫血：有的PNH患者全血细胞减少，网织红细胞不高，某些部位骨髓可增生低下易与再障混淆。PNH中性粒细胞碱性磷酸酶减低，再障正常；再障血中淋巴细胞比例增高；红细胞寿命不缩短，而PNH缩短；再障一般无黄疸、肝脾肿大及尿中排出铁量增高等表现。少数PNH患者可伴有再障或血小板减少，部分患者可查出具有PNH特征的红细胞，说明两者有密切关系。但何为主病仍须鉴别。②营养性巨幼细胞贫血：部分营养性巨幼细胞贫血可有全血细胞减少，甚至出现间接胆红素升高。PNH也可因骨髓过度造血，出现血清叶酸水平低，大细胞贫血，因而两者须鉴别。前者对叶酸及维生素B12反应良好，不具备PNH红细胞的特点可资鉴别。③缺铁性贫血：PNH患者由于Hb尿，由尿中排出大量铁。可同时伴有缺铁性贫血，对那些临床未察觉Hb尿的PNH患者，易误诊为缺铁性贫血。两者的主要区别是PNH在服用铁剂后血红蛋白虽有上升，但纠正不完全。④一些其他疾病，如骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、淋巴瘤及慢性粒细胞白血病等可产生具有PNH特点的红细胞，有关试验可出现阳性，应注意鉴别。可参考临床表现及其他有关检查，也不能因此轻易否定原来疾病。此外，PNH患者在出现Hb尿前可有Coombs试验阳性，而自身免疫性溶血性贫血，也可出现糖水试验阳性，应注意观察鉴别，也有报道两病同时存在。一般认为肾上腺皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血效果较PNH好。PNH出现Coombs试验阳性，也常只为偶然现象。可借助观察和检查鉴别。
实验室检查
约半数患者有全血细胞减少，约20％单纯贫血，约20％贫血伴有血小板减少，少数为贫血伴白细胞减少，极少数患者贫血伴有白细胞增高。血象正常者仅占3％。网织红细胞多升高，少数患者血片中可见有核红细胞，个别病例血片中可见晚幼粒细胞。骨髓呈增生活跃或明显活跃，红系高度增生，可见红系核分裂，双核或多核，约15.9％患者呈巨幼变。巨核细胞系可有病态造血，可见小巨核细胞、巨大血小板及血小板形成不良，亦有全片无巨核细胞者。部分患者成熟红细胞中心淡染或非造血细胞轻度增生。也有患者有些部位骨髓呈增生低下。总之，PNH骨髓可有轻度病态造血，阅片时应注意与血红蛋白病、巨幼细胞贫血及骨髓增生异常综合征鉴别。尿潜血及含铁血黄素（Rous试验）检查，能在尿中查到血红蛋白，是Hb尿的直接证据。但需与血尿或在尿中有红细胞溶破相区别。尿沉渣中查到含铁血黄素，说明近期有过Hb尿。本病Rous试验阳性者约为70％。对可疑患者应多次复查。糖水试验（蔗糖溶血试验），PNH红细胞在等渗低离子强度下（通过蔗糖溶液）与血清一起孵育则溶血。本试验敏感性强，阳性率为88％，但也应注意有时出现假阳性。酸化血清溶血试验（Ham试验），在pH6.4的条件下，通过经典途径激活补体，正常红细胞在这种体系中不溶血，PNH细胞则溶破，本试验在诊断PNH有较强的特异性，被公认为是诊断PNH的依据，为防止假阳性或假阴性，应设置阳性和阴性对照，应以光比色法看溶血度，一般PNH病人的溶血度都在10％以上，PNH患者阳性率为79％。蛇毒因子溶血试验（COF试验）：从眼镜蛇中提取出的蛇毒因子，可在血清成分的协同作用下，通过旁路途径激活补体，蛇毒因子加入正常血清的试验体系中，对补体敏感的PNH红细胞溶解，正常红细胞则否，本试验特异性强，在PNH患者中阳性率81％。补体溶血敏感试验：用抗1抗体（冷凝集素）或抗人红细胞膜抗体致敏红细胞，通过经典途径激活补体，观察能使红细胞溶破所需的补体量。可测出被检红细胞对补体敏感的程度。根据此试验将PNH分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。此外，有关溶血的其他检查：3/4患者血浆游离血红蛋白升高。绝大多数患者血浆结合珠蛋白减低。51Cr标记红细胞测定半寿命明显缩短。也有报道，PNH干细胞体外培养BFU-E、CFU-E、GM-CFU-C减少。
专科检查
1. 血象：血红蛋白减少，呈正细胞或小细胞低色素性贫血;白细胞、血小板减少或正常;网织红细胞增高;球形红细胞增多，易见红细胞碎片，可见幼红细胞。
2. 骨髓象：由增生明显活跃到增生不良不等，以幼红细胞增生明显。粒系、巨核细胞系正常。细胞内、外铁减少或缺如。
3. 血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高。尿含铁血黄素阳性。
4.直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验均阴性。
5.酸溶血试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验阳性。
临床表现
1.血红蛋白尿（Hb尿）国内报道约72％有Hb尿，为阵发性或发作性加重，典型Hb尿呈酱油色，轻者可呈啤酒色或浓茶色，轻者可偶尔发作一次，重者持续数周。发作时可伴有腹痛，也有同时发冷发热。半数患者有发作诱因，以感染及药物诱发多见，药物中以铁剂诱发多见，其他为输全血或血浆。此外，有的患者在劳累、情绪激动、食用某些食物、月经期、饮酒、运动后均可诱发。约35％患者Hb尿与睡眠有关，晨起尿色最深。我国将本病Hb尿分为频发型，即两次发作间隙不足2个月者；不发作型，在观察期内未见典型的Hb尿发作。综合资料中约30％无Hb尿，在有Hb尿患者中偶发型与频发型各半。因为病情常有自然变化，各型之间可相互转化。
2.贫血诊断时均有不同程度贫血，由于长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉着，肤色呈苍白中带有暗褐色。
3.出血约1/3患者在病程中有轻度出血，如牙龈、皮肤出血、鼻出血、月经量增多，少数患者有明显出血，可出现柏油样便及眼底出血。
4.黄疸约半数患者在病程中有程度不同黄疸，多为中度至轻度，间接胆红素升高，肝功能大多正常。
5.部分患者有肝脾肿大约25.1％有脾肿大，13％有肝大，肝脾均大者只占12.5％，约半数病人无肝脾大。
6.PNH常见的并发症有感染，由于PNH免疫功能低下，常伴有白细胞减少，易发生感染，以呼吸道及泌尿道感染常见。感染又可诱发溶血或引起再障危象，此常为PNH致死的重要原因之一。血栓形成也是较常见的并发症，多为单发，少数为多发，以下肢静脉栓塞多见，其次为脑血栓形成，少数为门静脉血栓和肠系膜血栓形成。肾功能衰竭是由于Hb尿大量铁经肾排出，使肾内有大量含铁血黄素沉着，感染及Hb尿发作均可引起急性肾功能衰竭，但多能恢复，血液透析常可使本病急性肾功能衰竭治疗获得成功。长期溶血也可使部分病人发生胆结石。长期贫血发生贫血性心脏病、心力衰竭。有报道认为生育期妇女妊娠发生自然流产和胎死宫内的机会较高。此外，由于长期应用肾上腺皮质激素也可发生类固醇糖尿病及病理性骨折。
【阵发性睡眠性血红蛋白尿治疗概述】
一般治疗
【常规治疗】
西医治疗
1 、减轻贫血
a 、输血严重贫血，血红蛋白迅速下降致明显贫血或需外科手术时。输血可作为对症治疗或术前准备。
b 、雄激素雄激素可刺激红细胞生成，而且可以减少溶血，使贫血症状改善，输血减少。
C 、铁剂和叶酸对于血红蛋白尿丢失铁而伴有缺铁的患者，铁剂治疗有助于改善贫血。
2 、减少溶血发作
a 、糖皮质激素，泼尼松0 .25～1mg/(kg.d) ，多数病人能减缓溶血发作，小剂量皮质激素持续治疗可减少慢性溶血，但是，除非在危及生命的情况下，一般不予每日类固醇治疗。
b 、抗氧化药物，对细胞膜有保护作用，常用大量的维生素 E 及阿魏酸纳，有报道维生素E每日肌内注射100ng ，连用3周，溶血可减轻，血红蛋白及红细胞亦随之上升。确切疗效有待进一步论证。
c 、化疗药物需慎重考虑。
3 、骨髓移植：理论上异体骨髓移植可根治异常造血干细胞病，但多用于伴有骨髓增生不良的病例。
【预后与转归】
综合国内 PNH 报道资料，患者约有 1/4 的病程中死亡，主要原因是感染、贫血性心脏病，中枢神经出血，其中以感染过多，进一步减少并发症所带来的死亡，加强对症和支持治疗，提高生存质量，则有可能长期生存。
国内 PNH 约有80%是由再障性贫血转化而来的。
常见并发症：
1、 感染 PNH病人的白细胞也不正常，常伴有免疫及防疫功能低下，可能是容易招致感染的原因。常见的是呼吸道及泌尿系感染，感染又可诱发溶血或引起再生障碍性贫血危象。在我国，并发感染是PNH患者最主要的死亡原因。
2、血栓形成 此是欧美文献报道中最常见的并发症，也是最主要的死亡原因。
3、胆石症
4、肾功能减退
5、贫血性心脏病
6 、其他并发症：脑出血和消化道出血。由于长期应用肾上腺皮质激素，也可发生糖尿病、库欣综合征(C ushing syndrome )及病理性骨折。
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