慢性病贫血的发病机制

慢性病贫血的病因和发病机制还不是十分清楚。一般情况下，慢性病贫血均有基础疾病(慢性感染、炎症、肿瘤及其他)。慢性病贫血的发病机制由三方面组成：红细胞的寿命缩短;骨髓对贫血的反应有障碍;铁的释放及利用障碍。不少学者认为，细胞因子的干扰是导致患者红细胞生成素分泌不足，骨髓对贫血反应迟钝的主要原因。

慢性病贫血患者血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而单核—吞噬细胞系统(MMS)铁增多，表明铁释放障碍也是慢性病贫血重要发病机制之一。目前细胞因子及一氧化氮在慢性病贫血发病中的作用备受关注。

1.红细胞寿命缩短

正常人红细胞的寿命是120天。临床上用红细胞寿命测定法测定慢性病贫血的寿命是缩短的。慢性病贫血患者红细胞寿命缩短的原因可能是：

(1)在慢性炎症或感染情况下，各种致炎因子刺激机体产生各种炎性细胞因子。炎性细胞因子能增强单核—吞噬细胞系统活性，导致红细胞破坏增多，寿命缩短。

(2)慢性炎症或感染时的红细胞膜损伤。

(3)肿瘤及细菌毒素导致的溶血。

(4)慢性炎症或感染时的血管损伤。

有人在实验中观察到将类风湿性关节炎合并贫血患者的红细胞输给正常人，其红细胞寿命是正常的。如将正常人的红细胞输给类风湿性关节炎合并的贫血的患者，则其红细胞寿命缩短。

说明这种红细胞寿命缩短(溶血)不是由于患者的红细胞本身而是由于红细胞外因素所致。

2.幼红细胞对红细胞生成素的反应降低，骨髓对贫血的代偿不足转铁蛋白受体(TfR)是一种跨膜糖蛋白，能特异地与血浆中携铁的转铁蛋白结合并经受体介导的胞饮作用将铁运至幼红细胞。骨髓幼红细胞膜上有丰富的转铁蛋白受体表达(约占体内转铁蛋白受体总量的80%)。慢性病贫血时，骨髓幼红细胞表达转铁蛋白受体降低。幼红细胞表达转铁蛋白受体降低的机制可能是：

(1)当慢性炎症、感染及肿瘤时，体内白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及干扰素(IFN)等细胞因子增多，不仅可抑制红细胞生成素的产生，且可影响骨髓，使其对红细胞生成素的反应迟钝，抑制红系祖细胞集落(CFU-E)的形成，因此，贫血得不到代偿。

(2)由于慢性病贫血患者呈现保护性的甲状腺功能降低，T?向T?的转换率低，使组织中氧的消耗降低，缺氧的信号不明显，因此不能使机体产生足够的红细胞生成素，使贫血无法代偿。

(3)IL-1、TNF可减少转铁蛋白受体的表达。由于骨髓幼红细胞转铁蛋白受体的降低，血红蛋白合成减少。

由于转铁蛋白受体的水平能够提供红系增生情况的量化指标，临床上常用测定转铁蛋白受体水平的方法了解贫血患者红系增生的情况。

3.铁的释放及利用障碍

慢性病贫血时血清铁降低，铁的释放及利用障碍。其原因可能是：

(1)肿瘤细胞及细菌的生长均需要铁，血清铁低是机体的一种反应。

(2)单核—吞噬细胞过度摄取铁，造成血清铁降低而储存铁增加。

(3)炎症时IL-1分泌增多，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，同转铁蛋白竞争与铁的结合。与乳铁蛋白结合后的铁不易与之分离，影响铁的释放及再利用。

(4)铁转运和铁调节的异常

近年国外学者发现几种新的铁转运和铁调节蛋白，尤其是hepcidin(Hepc)的发现，极大地丰富了人们对机体铁稳态的调控和慢性病贫血时分子发病机制的认识。

肝脏是Hepc蛋白合成和分泌的主要场所。Hepc基因高水平表达于肝细胞。目前研究表明，Hepc基因的表达受饮食铁水平、机体铁状况、各种致炎因子、细菌、内毒素和细胞因子等各种因素调节，但具体调控机制尚未完全阐明。Hepc是机体铁稳态调控中关键性负相调节分子或铁稳态调节激素，具有抑制肠道铁吸收、抑制单核—吞噬细胞系统铁的释放和抑制母婴铁转运的作用。目前已有研究表明，肝细胞Hepc与肠道铁转运分子表达水平呈负相关。Hepc可能通过某种目前尚未阐明的机制，“感知”机体的铁状况和红系造血对铁的需求，并作为一种小分子肽性质的铁调节激素，将信号传递至肠道、单核—吞噬细胞系统及胎盘等靶器官，调节这些器官铁转运蛋白的转录和合成，最终影响肠道铁吸收、单核—吞噬细胞系统铁释放和母婴铁转运。

目前多数学者认为Hepc是慢性病贫血分子发病机制中最为重要的下游效应分子之一，在慢性病贫血分子发病机制方面发挥着关键性调节作用。同时Hepc也有可能成为一种治疗机体铁代谢相关性疾病的重要靶分子。

目前的研究已阐明慢性病贫血铁代谢异常环节为：①单核—吞噬细胞系统铁释放障碍。②肠道铁吸收降低。前者导致慢性病贫血患者早期出现血清铁降低，转铁蛋白饱和度降低(即低铁血症)和正细胞正色素性贫血。随着疾病持续时间延长，患者肠道铁吸收减少单核—吞噬细胞系统铁释放障碍，使患者体内存储铁不断被耗竭而产生铁缺乏症，并最终出现小细胞低色素性贫血。

4.一氧化氮在慢性病贫血中的意义

近年来对一氧化氮(NO)在慢性病贫血发病中的研究为进一步揭示慢性病贫血发病机制带来了新的启示。许多资料显示介导免疫及炎性反应的细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ)在慢性病贫血患者血清中增高，从而使可诱导的一氧化氮合酶(NOS)高表达，使NO大量产生。

NO可通过多种机制导致贫血：

(1)NO可直接抑制红系祖细胞及造血干细胞的增殖并诱导其凋亡。

(2)NO通过铁调节蛋白(IRP)/铁反应元件(IRE)途径抑制血红素合成中的限速酶δ氨基-γ酮戊酸合成酶(eALAs)的翻译及直接抑制亚铁螯合酶的Fe-S基团而降低亚铁螯合酶的活性，从而抑制血红素的合成。

(3)NO使IRP-2关键巯基发生亚硝基化，导致IRP-2的失活和降解，此作用在ACD时调控转铁蛋白受体(TfR)合成降低及铁蛋白(Fn)合成增加上发挥了重要作用。

(4)NO抑制多种与线粒体电荷传递系统及三羧酸循环有关的酶。通过作用于酶的Fe-S基团而影响线粒体呼吸，使ATP生成减少，从而抑制转铁蛋白中铁的吸收。

以上表明NO在ACD发病中发挥了重要的作用，提示我们：可以研制特异性阻断病理性NO的药物应用于临床是治疗慢性病贫血患者的一条新途径。