家族性甲状腺髓样癌 预防性手术做不做

陈晓红大夫：谈这个病之前先讲一个小故事，去年5月美国演员茱莉做了乳腺癌的预防性切除，引起了公众对肿瘤遗传的关注。以往大家的概念中，肿瘤遗传是很少的。现在发现肿瘤的发病原因：80%是环境和遗传共同作用，即有先天的基因遗传缺陷，同时在环境致癌因素作用下,造成细胞基因改变,日积月累后,当导致细胞生长增值的重要信号通路激活后,导致恶性肿瘤发生。而人体内一些非常重要的基因发生突变以后，即使不受环境影响，也可以自动引发肿瘤，这种称为遗传性肿瘤。单独的遗传因素导致的肿瘤非常少，一般认为在1-10%，随着基因检测技术的提升，遗传因素特别是多基因遗传因素导致肿瘤发生的比例可能会进一步提高。甲状腺髓样癌是最常见的遗传性肿瘤之一，因为家族遗传，所以也叫家族性甲状腺髓样癌。

陈晓红大夫：遗传疾病分两类，一类是显性遗传，一类是隐性遗传。甲状腺髓样癌现在认为是显性遗传病。患者发病后往往是两个染色体当中的一个发生病变，遗传给小孩的时候，每个小孩获得病变染色体的概率是50%。如果样本量足够大，比如生十个小孩，可能会有五个发病。但只生一两个小孩，可能都不发病，也可能都发病。

好大夫在线：患者确诊了甲状腺髓样癌，他的家人是否都需要去做一下筛查？具体到什么范围的亲属要做？

陈晓红大夫：甲状腺髓样癌分两种，一种是散发性的，一种是家族性的。首先患者本人要查血里的RET基因，如果发现是遗传性的，那他的兄弟姐妹等亲属获得病变基因的概率是50%，由于这个基因的外显率很高，50岁以后基因异常的人绝大部分都会发病,所以都需要去医院做筛查。如果检查血里的RET基因没有发生导致疾病的突变，证明是散发性的，他的兄弟姐妹发病的概率就和正常人群一样，筛查的意义不大。

对亲属的筛查首先往上查，然后再往下查。比如某一个病人张三，血液RET基因检查发现他患的是家族性甲状腺髓样癌，那么他的兄弟姐妹都要去医院做检查。接着要往上查，看病变的基因来自父亲还是母亲，如果来自父亲，那么与他父亲有直接间接血缘关系的亲属都要做全面的检查；如果是来自母亲，那么外婆、舅舅、姨妈等与母亲有血缘关系的亲属都要查，而父亲这边的亲属就不需要查了。父亲和母亲还可以再按照同样的规律继续往上查。然后接着往下查患者的孩子，下一代只要有血缘关系的都要查。

陈晓红大夫：对，抽血检查就可以了。目前国内很多医院还没有开展这项检查，一些公司的检查国家正在规范化。通常公司的检查有两种价格，一种供研究使用，价格低一点，还有一种是供患者使用，加个稍高一点，一般五千元左右。

好大夫在线：检查后发现血液样本是阳性，就意味着携带这个基因吗？如果携带这个基因，就意味着一定会发病吗？

陈晓红大夫：目前认为是这样。甲状腺髓样癌这个病的外显率比较高，但与时间也有关系。小孩刚出生时虽然携带这个基因，但不是马上发病，调查发现十岁时大部分人还没有发病；二十岁时很多人慢慢开始发病，但不一定有症状；三十到四十岁是发病高峰，症状开始出现；到五十岁以上，超过90%的血液阳性人群都已经发病。所以基本可以说，只要有这个基因突变，绝大部分人都会发病，只是发病的年龄、突变的位点不一样。这个疾病的突变位点有20多个，不同的位点发病时间稍有区别。

好大夫在线：从发现携带基因到实际发病，一般多长时间，这方面有统计吗？

陈晓红大夫：有的，国外这方面的资料非常多。比如918位点突变以后，小孩在很早期就会发病。所以国外的标准是孩子出生六个月到一岁之前就要做预防性手术，最晚不超过五岁。到五岁左右就有可能发病，一旦发病，如果出现淋巴结转移，预后情况将急剧下降。

但是有些位点突变后，发病时间会晚一些，比如700位点或300位点突变，可能在30~40岁才发病，可以等到5岁以后再做预防性切除，或者有的人只是进行观察。

这是国外的资料，国内目前还没有做预防性切除的观察，也没有对位点进行详细的分析。我们现在观察了家族性甲状腺髓样癌的六个家系，初步发现918位点突变以后，发病确实比较早，不同位点的发病时间不一样。

好大夫在线：虽然都叫家族性甲状腺髓样癌，但其中还是会分不同的类型。

陈晓红大夫：基因的功能是编码蛋白。大家可以把蛋白想象成一个长链，这个长链上不同位置发生突变，对蛋白功能的改变是不一样的，导致发病的效果也不一样，癌变发展的过程和时间进程也不一样，当然预后也是不一样的。

好大夫在线：患者在国内的医院做基因检查，是不是都能查出是哪个位点突变？

好大夫在线：所有基因类型的家族性甲状腺髓样癌，都需要做预防性切除吗？

陈晓红大夫：不是。位点突变分为高危型、中危型和低危型，国外的资料建议高危型如918位点突变，在出生六个月到一岁之前做预防性切除，中危型如634位点突变，建议五岁之前做预防性切除。其它低危型的突变，有医生建议密切观察，包括抽血、B超等早期检查。

低危型是否做预防性切除，学术上是有争议的，因为可能三四十岁才发病，早早把甲状腺切除了，脖子上留下一道伤疤，是不是没有必要。国内甚至一些高危型人群也没有做预防性切除，这其中有患者、家属的接受问题，也有大夫的认可问题，毕竟预防性切除后，患者要失去一个重要的器官。

在同仁医院，做甲状腺的预防性切除需要很多流程，首先在医院申报伦理委员会审查，并通过答辩；第二，病人的血要抽两次，检查两次，以保证基因检查无误。

好大夫在线：密切观察的这部分人，当他们发现哪些信号的时候就需要切除了？

陈晓红大夫：癌变是一个过程，首先基因突变以后，甲状腺里面的C细胞开始增生，之后再发生癌变。在增生阶段，血液中的降钙素、CEA（癌胚抗原），会最早出现异常迹象，如果这两个生化指标发生变化，就提示已经往癌变的方向发展了；第二，可以做影像学检查，但往往快接近癌或已经癌变时，影像学检查才能发现。如果影像上已经发现异常了，我们就主张要手术切除了；最后到出现症状时，已经非常晚了，这时必须手术。

陈晓红大夫：不同突变位点的切除时机不同，但原则上讲越晚越好。六个月孩子的甲状腺非常小，医生切除的难度很大，手术的风险也很大，而且还会早早在孩子的脖子上留下一个伤疤；此外，虽然甲状腺切除以后，通过服用甲状腺素片，可以保证正常功能。但甲状腺毕竟是人体很大的内分泌器官，完全切除后会不会带来一些未知的伤害，可能我们并不清楚。目前还是主张高危型1岁前切除；中危型5岁前切除；低危型可以观察也可以切除，但选择切除的不多，包括国外。

好大夫在线：之前提到家族性甲状腺髓样癌，到50岁时超过90%已经发病。如果某个人携带突变基因，但到50岁还没有发病，是不是意味着他发病的风险很低，不用做预防性切除了？

陈晓红大夫：50岁以后还没有发病，有几种情况：第一，突变的位点不是太重要的位置；第二，60岁、70岁时仍然有可能发病；第三，可能还存在没有被医学认识的规律。目前认为RET基因是甲状腺髓样癌最主要的致病基因。如果50岁后患者仍没有发病，可能他体内存在着另外一种机制。这种机制参与了致病基因信号通路的调节，纠正了基因突变后引起的错误，从而免于发病。但是这种概率很小，基因检测阳性的人群50岁以后90%以上都会发病，还未发病的只有不到10%。目前很难说是什么原因，但随着年龄增长，发病的概率肯定还会有。

这类人群做不做预防性切除，医生也很难抉择。我建议这样的患者，基因检查多做两次，一次基因检查未必非常准确。如果二次检查无误，还要考虑患者的情况：如果患者在大城市，方便密切随访，建议最好密切观察；如果患者在农村，复查非常不方便，可能选择的方案会不一样。

好大夫在线：家族性甲状腺髓样癌的发病率男女有不同吗？做不做预防性切除，会考虑性别因素吗？

陈晓红大夫：家族性甲状腺髓样癌，女性发病比例偏高一点。但在考虑是否做预防性切除时，性别上没有任何倾向。

好大夫在线：预防性切除必须是全切吗？淋巴结清扫的范围跟发病后的手术有区别吗？

陈晓红大夫：必须全切。如果是预防性切除，原则上不做淋巴结清扫。怀疑淋巴结转移时才需要做淋巴结清扫。而只有甲状腺已经发生癌变后，才可能出现淋巴结转移。预防性切除时，甲状腺还没有癌变，不存在淋巴结转移的可能性。

如果有转移的话，那这个手术就不叫预防性切除了，说明前面的判断有失误。一般生化指标正常、影像学检查正常，仅仅基因检查异常才叫预防性切除。

好大夫在线：做了预防性的切除之后，是不是一定不会得甲状腺髓样癌了？

陈晓红大夫：甲状腺髓样癌必须非常完整的切除。因为RET基因突变之后，全身的每一个细胞都发生了突变。预防性切除理论上要求所有的甲状腺细胞都要切干净，因为残存的细胞依然有可能诱发甲状腺髓样癌。

陈晓红大夫：这里面还有学术上的争议。因为医生无论怎么切也很难保证把细胞百分之百切除干净。比如甲状腺切除后，还是有很少量的细胞贴在血管壁上，切不干净怎么办？有学者提出可以服用碘131，用药物把肉眼看不到的甲状腺细胞全部杀掉，防止若干年后发生突变。

但事实上，功能正常的甲状腺组织吸碘率才会高，吸碘后释放出射线，对周围组织产生破坏。但甲状腺髓样癌是C细胞发生了改变，这个细胞本身并不吸碘。所以只能靠正常的甲状腺组织吸收了放射性碘以后，对C细胞产生作用，有人认为这种作用并不大，所以是否服用碘131，在国内外一直都存在争议。

陈晓红大夫：目前而言，只要不发生手术并发症，就不会造成较大影响。预防性切除出现并发症的概率比较小，不涉及淋巴结清扫，也不涉及甲状旁腺的损伤。甲状腺这个器官主要分泌两种激素，一种是甲状腺激素，对生命代谢影响比较大。切除甲状腺以后，可以通过口服药物补充，能维持正常的甲状腺激素水平；另一种激素是甲状腺C细胞分泌的降钙素，目前认为切除以后对体内钙磷的代谢影响不是太大。

陈晓红大夫：小孩做预防性切除是最近才开始的，长期影响有多大还没有相关资料。比如一岁的小孩做了预防性切除后，可能要十年、二十年后才能有清晰的结论。目前从成人的观察来看，是没有问题的。

此外，有资料显示，另一种甲状腺癌甲状腺乳头状癌的女性患儿进行甲状腺全切手术后，通过长期服药，长大后完全可以正常怀孕，生出健康的小孩。所以我们理解为，小孩做甲状腺全切应该影响不是太大，但这种观点还需要循证医学证据。

陈晓红大夫：这确实是患者非常关心的问题。最近遇到一个患者，是个长得很漂亮的白领。该患者的父亲因为家族性甲状腺髓样癌去世，男朋友知道这件事后跟她分手了，母亲带着她看病，每次都红着眼走进诊室，看了让人非常伤感。这个女生已经做过一次手术，现在观察恢复的情况很好，但就是戴着家族性甲状腺髓样癌的帽子，我一直在想办法帮她。

事实上，第三代试管婴儿已经可以解决这个问题了。理论上家族性甲状腺髓样癌患者，生出的孩子有50%的概率会遗传。在两三年以前，我们还没有办法在孩子出生前知道他是否遗传了这个病，更没有办法干预。但是现在我们有两种方法：一个是羊水检测，能够发现胎儿是否携带遗传基因。但对携带致病基因的胎儿进行流产可能还涉及伦理问题；另一项新技术是第三代试管婴儿，可以对试管培育的胚胎细胞进行基因检测，然后选择健康的胚胎植入子宫。这样家族性甲状腺髓样癌的患者，也能生出健康的小孩了。

好大夫在线：目前您可以对家族性甲状腺髓样癌的患者提供哪些服务？

陈晓红大夫：第一，我可以用我的科研经费，来帮甲状腺髓样癌的患者检测到底是家族性的还是散发性的；第二，如果确诊是家族性甲状腺髓样癌，所有与患者有血缘关系的家族成员，都可以在我们这里进行筛查，由我的科研经费来支撑。这笔费用是非常高的，一个家族的总体检测费用加起来要十几万。目前我们团队检测的一个家系，70多个人中发现将近20个人基因异常；第三，我们还在跟全国各大生殖中心联系，了解哪个中心做第三代试管婴儿的技术最好，以便把患者推荐过去，并协助搭建绿色通道，帮助患者生育健康的小孩；最后，国内一个治疗晚期甲状腺髓样癌的靶向药物正在进行临床实验。如果患者符合实验条件，有可能免费用药。

陈晓红大夫：我的门诊时间是周一上午和周二下午。周四的4点到5点，还有一次黄昏门诊，主要是方便周一周二看过病的患者，拿到检查结果后来找我复查。