无法手术的儿童肝母细胞瘤的质子治疗

一般来说，对于体型巨大的肝肿瘤如肝母细胞瘤，放疗并不被认为是治疗的必要选择，因为肝脏不能承受高剂量的照射。而质子治疗是一种粒子放疗，由于它具有陡峭而细长的剂量峰布拉格峰，能够精确定位剂量分布。因此，质子束治疗能保护更多的肝实质，从而能够安全的治疗肝肿瘤，甚至是门静脉血栓。1996年,我们运用质子治疗了一位罹患晚期肝母细胞瘤的儿童，而在此之前的化疗，手术或肝移植都对她束手无策。直到2012年，这名患者的状态依然良好。我们在此回顾了该患者的临床治疗过程。

这位两岁的小女孩因为腹部膨隆，首先就诊于另外一家医院，肝脏超声检查显示肝上有肿瘤。

1995年9月，她转入我院(筑波大学附属医院)。根据MRI、CT和超声检查，提示在她的肝左叶有一个巨大肿瘤(810 cm)并且在右前、后肺段发生多发转移(图1)。血清甲胎蛋白(AFP)为758 960 ng/ml。这位病人被诊断为三期肝母细胞瘤, 而术前分期是四期。

我们立即通过肝右及腹腔动脉导管开始实施顺铂(CDDP)+阿霉素(ADR)的化疗并联合阿霉素(ADR)静注[4]。第三疗程的化疗结束后,甲胎蛋白迅速降至3288ng/ml，然而，在第四疗程之前和之后的甲胎蛋白分别是5811和6911ng/ml。图2显示了疗程与血清甲胎蛋白水平。在1996年1月结束第五疗程化疗后，甲胎蛋白是3700ng/ml。主病灶已经缩小(34cm)，而卫星病灶实则已经消失了。

然而，肿瘤已对化疗产生抗药性，因为甲胎蛋白的降低水平已经缓慢下来，同时也很难再执行另一次导管灌注。因此于1996年2月，尝试对肝左叶进行广泛切除，但是这是不可行的，因为癌栓位于中间和右部的肝血管中，同时也会牵连到右门静脉。剩余的卫星病灶与胆囊都被切除，同时在肝总动脉中留置一个动脉灌注口。从1996年2月到3月间，通过这个灌注口，她接受了三个疗程的顺铂和阿霉素化疗。4月初，甲胎蛋白水平首次降至50ng/ml, 但在4月末时又缓慢升至87ng/ml。主病灶处于局限范围内，但仍然存活。在这种情况下，质子束照射被认为是一个最理想的疗法，在获得知情同意后，我们开始尝试实施这种治疗。

血清甲胎蛋白逐渐降低，并且在质子治疗4个月后, 肿瘤活检无恶性显示。在质子治疗开始后的第5个月，她发生了2级十二指肠溃疡，通过口服组胺-2受体阻断剂，一周之内治愈了十二指肠溃疡。

2012年，在质子束治疗16年后，这位病人出现时不时的呕吐，呕吐主要发生在进食后，由于血液检测发现肝功能不正常，她向本院咨询。在她的学生时代，情况一直很好。目前，她的皮肤有萎缩，曾接受过照射的胸腔区域受到压迫。核磁共振成像(MRI)显示肝脏没有病变，但提示左叶代偿性增大，门静脉狭窄、脾肿大，肝内有散在的多处局灶性结节性增生(FNH)。呕吐是由于肝脏代偿性肿大和脾肿大导致胃部受压而引起的(图4)。

现在，肝移植已被确立为治疗不可切除的肝母细胞瘤的主要治疗方式。近来，肝移植技术的进步带来了更好的疗效并降低了死亡率。根据器官共享联合网络的报告，肝母细胞瘤患者接受肝移植后，10年生存率为66%。然而，当案例中的这位病人在1995年入住本院时，针对肝脏恶性肿瘤的治疗尤其牵扯到主要肝部血管时，肝移植这种治疗方法并未被广泛认知和接受。因此，病人那时在日本接受肝移植是不可行的。

众所周知，肝母细胞瘤的放疗指证是很有限的。当肿瘤在高剂量下照射时，很难保持足够的肝容积。Habland et al.以中等剂量40Gy(25-45Gy)治疗肝母细胞瘤，在不可切除的肝母细胞癌的四个病例中，只有一例是用光子放射控制的。

对肝母细胞癌的质子束治疗并无研究报告，因此，针对这位患者的质子治疗是极具挑战性的。然而，考虑到与光子放疗相比，质子束治疗具有在肝肿瘤的有限体积内施加高剂量照射,同时降低对非癌变肝组织的照射，以及保存大量正常肝组织的优点。尽管主要血管不可避免的位于质子束照射范围内，但我们相信对这位患者的质子束治疗是合理的。

几乎没有报导过不可切除的肝母细胞瘤患者只采用化疗的案例; 然而，这些极为不确定的病例仅采用化疗是不够的。而且，在这些病例中，血清甲肽蛋白水平在化疗期间或化疗后只是短期内降至正常水平。相比之下，根据血清甲肽蛋白的变化，化疗在我们的案例中不被认为是有效的疗法。