肝母细胞瘤

1、染色体异常

在许多小儿的恶性肿瘤中都会见到染色体异常。肝母细胞瘤在11号染色体常有11p

11.5 的杂合子的丢失。11p位点是纯合性突变型等位基因所在，被称为WAGR位点（Wilms’

tumour, aniridia, genital malformation,mental retardation）即与肾母细胞瘤、无虹膜、生殖系统畸形、智力发育迟缓有关，在此位点的异常易发生先天性发育畸形和胚胎性肿瘤。因此临床上常发现合并存在肾母细胞瘤的病例。一组18例肝母细胞瘤的小儿病例，6例显示11p

11.5位点的杂合子的丢失。所有的6例的等位基因的缺失均是源于母系的染色体部分，而父系的染色体的相关基因表达正常。也有报道染色体的异常发生在2号和20号染色体的三体型（trisomy

2， trisomy 20），有趣的是这与胚胎型横纹肌肉瘤有类似的染色体异常的表现。

2、遗传因素的影响

大多数病例都是散发的，但也有家族性发病的报道。有学者报告4个家庭中有同胞的兄弟或姐妹发生肝母细胞瘤，其中1对同胞兄弟合并伴有中枢神经系统的异常，1对同时伴有肝糖原累积症1B，而另一对有多发性家族性腺瘤性息肉病的家族史。

3、与低出生体重有关

近年来随着新生儿医疗技术水平的提高，极低出生体重儿的生存率明显提高。但随之发现这些病例发生肝母细胞瘤的比例增加。日本学者提出出生体重低于1000克时，发生本病的危险性大增。日本小儿恶性肿瘤登记中心的资料表明50%的肝母细胞瘤病例出生体重低于1000克。大阪医学中心母子保健研究所的一组报告共5例发生肝母细胞瘤，占所有极低出生体重儿的0.5%。5例的出生体重为

554 ～ 750 克，平均 654

克。为妊娠23～29周的早产。

4、与妊娠期的各种外界不良因素有关

近年有报道发病与母亲的口服避孕药及应用促性腺激素有关。另有研究证实与母亲孕期大量饮酒，导致的胎儿酒精综合征（fetal

alcohol syndrome） 有关。

5、肝母细胞瘤发生的可能病程

随着对肝母细胞瘤认识的深入，对其肿瘤发生的可能病程也有了新的认识。尽管有在胎儿期发病的报道，但大部分的发病在婴幼儿时期，甚至有成人发病者。提示胚胎性的幼稚细胞的癌基因是在出生以后由于某些因素的刺激而突变转为初始癌细胞，其发生、发展是一个相对较长的过程。一般认为其发病过程可以分为四个阶段。①原位肿瘤期：从初始癌细胞至临床诊断前期。此时病理可见胚胎性肝细胞、未分化细胞等。AFP等各项临床检查均正常，诊断极为困难。②亚临床期，即典型的临床表现出现以前。此时虽无症状，但AFP、肝脏CT扫描、DSA血管造影检查、MRI、B超检查等均能提示肝脏肿瘤的存在。③临床期，已有症状，肿瘤明显增生，临床分期常在Ⅱ期以上。④晚期，临床分期常在Ⅲ期以上，常有黄疸、腹水甚至远处转移或表现为巨大的肝脏肿瘤瘤体。

从以上的病程来看，其发生、发展都需要一定的时间，了解可能的发病因素，针对高危病例积极进行监测，争取在亚临床期获得早期诊断，对提高治愈率和长期存活率具有重要的意义。

【病理和病理分型】

肝母细胞瘤可发生于肝左叶或右叶，以右叶为多。甚至有发生于肝外的迷走肝组织的肝母细胞瘤，近年有腹膜后或腹腔内其他位置的肝脏外肝母细胞瘤的个案报道。肝母细胞瘤大多表现为肝内单个球形或分叶状融合的实性肿块，常使肝叶变形或移位。肿瘤多呈圆形，半数有包膜，但其包膜多非真性的纤维性组织，而是被肿瘤挤压变扁的一层肝组织。肿瘤表面多有粗大的屈曲、显露的血管。早期为单一的瘤体，后逐渐向周围肝组织浸润、扩张，使肝脏呈结节性增大甚至呈巨大的肿块。笔者进行过多例巨大的肝母细胞瘤手术，瘤体的重量占到体重的8分之一，甚至达到体重的5分之一，此为一例6个月患儿，切除瘤肝1,550克，

而手术前患儿带瘤时体重则为7,800克。

肿瘤切面颜色多样，依胆汁和脂肪的含量而定，分化较好的肿瘤呈淡黄绿色，质地均匀，而低分化的肿瘤瘤体呈白色甚至鱼肉状，常有瘤体内的出血及坏死区域。与成人肝癌有明显的差异的一个特点是小儿病例极少合并肝硬化。小儿肝脏左叶比右叶大，肝脏再生能力远比成人旺盛。这一特点尤以新生儿为甚。小儿在肝脏广泛切除手术后，反应较轻。笔者曾经验1例45天日龄4000克体重的肝脏肿瘤患儿，手术切除450克的右三叶瘤肝，约占整个肝脏体积的80%左右。手术后出现黄疸，但两周自然消退，一月后发现残肝明显增生。

肝母细胞瘤根据其所含组织成分可分为上皮型和混合型。上皮型瘤细胞分化程度从高至低分别是胎儿型、胚胎型和间变型。混合型是在以上皮为主的结构中出现部分间叶成分，常见的是成熟的骨、软骨及骨样组织，偶可见类似纤维肉瘤或肌源性肉瘤的梭形细胞。上皮型较混合型多见。一组24例病例统计中，上皮型22例，其中胎儿型12例，胚胎型7例和间变型3例，3型之间成分有移行现象。2例混合型为大量以胚胎型上皮为主的上皮成分中出现小灶性成熟的软骨和骨样组织。

但对临床病例的大量病理组织学研究发现，并非所有的肝母细胞瘤的组织细胞都似胎儿或胚胎期的肝脏组织细胞形态，以上的分类并不能完全包容所有的病理发现。日本病理学会小儿肿瘤组织分类委员会按照肿瘤组织的分化程度提出高分化型

well differentiated type，低分化型 poorly differentiated type和未分化型

immature type 三类。

1、高分化型肝母细胞瘤

细胞呈立方形或多角形，细胞浆丰富，胞质多为嗜酸性。可见细胞有糖原和胆汁的产生。细胞核呈圆形，核仁量中等，核分裂相较少。细胞形成肝小叶，细胞间时常可见髓外造血或血管湖（vascular

lake）。该型相当于胎儿型。

2、低分化型肝母细胞瘤

细胞呈立方形或梭状形，与高分化型相比细胞浆较少，几乎看不到有产生糖原和胆汁的细胞。核仁量较高分化型明显增多，常见核分裂相。细胞不形成肝小叶，肿瘤细胞间结合脆弱。髓外造血少见，但可见到血管湖。该型相当于胚胎型。

3、未分化型肝母细胞瘤

细胞呈圆形或梭状型，有时除了显示上皮性的细胞的排列以外，就细胞形态来讲难以与小细胞的肉瘤相鉴别。细胞浆缺乏，完全没有产生糖原和胆汁的细胞。细胞核仁丰富，核分裂相较少。该型相当于间变型。

【生物学特性与预后的关系】

肝母细胞瘤的预后与组织类型有关，根据组织类型可估计预后，胎儿型最好，其次为胚胎型，间变型最差，混合型则视上皮和间叶成分的分化程度而异。国外报道胎儿型的6年生存率可达71%～100%，而胚胎型则仅为20%～31%。Schmidt等对29例肝母细胞瘤作DNA分析发现，胎儿型常为二倍体，胚胎型和间变型以非整倍体多见，且二倍体预后较非整倍体好。但也有一些学者认为组织类型和染色体倍体都与预后无明显关系。

有学者对24例小儿肝细胞瘤进行临床病理分析和组织学分型,其中18例作7种标记的免疫组化研究，对手术病例进行随访观察。结果:上皮型肝母细胞瘤22例,其中胎儿型13例,胚胎型7例和间变型3例；上皮间叶混合型2例。细胞角蛋白、甲胎蛋白、S-100蛋白和波型蛋白在肿瘤细胞浆的表达分别为14例、10例、9例和4例，癌胚抗原、p53和p16蛋白在肿瘤细胞核的表达分别为11例、9例和7例。手术完整切除肿瘤12例中存活10例,8例生存期超过5年。所有存活病例均为胎儿型。认为肝母细胞瘤可分为若干组织类型,不同类型的免疫表达各异,组织类型和预后有关。对胎儿型肝母细胞瘤,只要早期诊断和完整切除,是可能完全治愈的。

近年来国外学者对肝母细胞瘤的系列免疫组化研究发现，该肿瘤对CK、AFP、CEA、波形蛋白、S-100蛋白等均出现不同的阳性率。研究发现，肝母细胞瘤上皮成分对上皮标记物阳性表达以CK最高，其次是CEA和AFP，此外尚有S-100蛋白和波形蛋白的表达。AFP在胎儿型的阳性表达高于其他类型，且大多同时伴有血清AFP升高，提示AFP的表达与肿瘤细胞分化呈正相关。相反，S-100蛋白和波形蛋白在胚胎型和间变型阳性表达较高，提示其肿瘤细胞分化呈负相关，这种分化差的细胞具有多方向分化迹象。有研究报告肝母细胞瘤P53蛋白阳性表达率为66%；且以间变型最高，骨和软骨成分也有表达。这一组18例中9例上皮成分细胞核P53阳性，其中胎儿型3例，间变型2例和1例混合型的胚胎型上皮。有关P16蛋白在该肿瘤细胞的免疫表达尚未见报道。本组18例中，细胞核和细胞浆阳性7例，细胞浆阳性10例，包括各种组织类型。

【临床表现】

发病初期多不典型，相当一部分是在家长为患儿更衣或洗澡时偶然发现右上腹部的肿块，后期会出现上腹部或全腹膨隆、恶心呕吐、食欲不振、体重减轻、腹泻、腹壁静脉曲张、发热

、黄疸等表现。因肿瘤迅速增大使包膜张力加大而出现腹部胀痛。部分患儿肿瘤向胸腔方向生长，以至腹部肿块不甚明显，而因肿瘤抬高膈肌主要表现为呼吸困难。

体检时可触及肝脏，呈弥漫性或结节性肿大，瘤块高低不等，质硬。有时伴有脾脏肿大，腹壁静脉显露或曲张。作者曾遇到两例因肿瘤破裂腹痛、腹肌紧张、腹腔穿刺有较多不凝血液而急诊行剖腹探查。晚期病情进展迅速，不久即出现恶病质，另外一个临床特点为常伴有发热，体温可达39～40℃。另有作者报导极为罕见的病例，因肝母细胞瘤的瘤体内含有产生性激素的组织成分，大约3%病例表现性器官发育异常及耻毛出现。典型的肉眼黄疸不常见，但胆红素增高的患儿不少。

另一少见的表现形式是因肿瘤而产生明显的骨质疏松，其机制可能是形成骨基质的蛋白质合成障碍或胆固醇过多，直接影响骨骼的结构所致。以致在较轻微的外力下即可能发生病理性骨折。极个别病例伴有杵状指或半身肥大。

【诊断】

根据病史、临床表现及实验室检查来诊断中晚期病例并不困难，但较难发现早期病例。

1、实验室检查

90～100%的患儿血清甲胎蛋白（AFP）明显增高，对于本病的诊断有特异性的价值，并与肿瘤的增长呈正相关关系，是临床上作为诊断和手术后随访检测的重要指标。其阳性率与肿瘤的组织病理学类型有关，以胎儿细胞肿瘤产生的AFP更多。

另外，血清LDH、胆固醇、碱性磷酸酶也有增高的报道。早期肝功能多正常，中晚期则会出现较明显的肝功能紊乱，

（1）CT表现

1）平扫：可见肝实性肿块，多由数个结节聚合成大块状，其边缘为高或等密度，中心呈低密度或高低不等密度。

2）增强扫描：在动脉期增强可见多个结节状增强染色征象，门静脉期肿瘤呈低密度，中心有不规则更低密度区域，为肿瘤坏死所致。有的肿瘤内含类似骨组织成分，CT

可显示钙化灶。CT平扫示右肝可见巨块状低密度占位性病变，边缘比较光滑，密度不均，内部可见不规则更低密度区域，其内斑点状钙化。增强示肿瘤可见增强，门静脉期肿瘤呈低密度，中心坏死无增强，肝内胆管扩张。

胸部的X线平片检查可以了解有无肺转移和横膈抬高。肝脏穿刺活检及腹腔镜在诊断不明或肿瘤巨大不能切除者可以应用，以明确诊断、估计肿瘤范围、是否粘连及侵及周围器官、指导手术前化疗用药等。

【鉴别诊断】

1、肝内良性肿瘤 患儿一般情况良好，肿块增长缓慢，血清甲胎蛋白阴性等，一般不难加以鉴别。但对于新生儿及小婴儿的肝脏错构瘤，有时较难鉴别。因正常新生儿血清甲胎蛋白水平即较高，有时通过影像学甚至剖腹探查也难以明确判断。

2、肝内转移瘤

根据存在原发瘤或有患恶性肿瘤的既往史，容易想到肝内转移瘤的可能，小儿神经母细胞瘤有恶性程度高、转移早的特点，往往原发性肿瘤很小、尚未引起注意时，已出现较大的肝脏转移瘤。根据血及尿中儿茶酚胺的代谢产物的增高，可以获得鉴别。

3、肝脏附近器官的肿瘤

特别是右侧肾母细胞瘤，压迫肝脏，使肝脏变薄，肝后面形成陷窝，临床表现及超声检查、CT、同位素扫描所见均类似肝脏肿瘤，必须依靠IVP鉴别。个别肝脏后的腹膜后肿瘤也可出现上述类似肝肿瘤的现象，必须作IVP及钡餐检查，方可鉴别。

肝脏的局部解剖和肝脏肿瘤切除后肝功能的代偿是肝脏肿瘤手术的关键问题。通过手术前的各种影像学检查，了解肿瘤的部位、范围、比邻关系，特别是肝脏血管的受侵情况。有经验的小儿肝胆的外科医生往往可以大体估计出肿瘤可否安全地一期切除，并且残留的肝脏能否维持机体的基本需要。作为有价值的影像学检查手段，肝脏的血管造影对手术可行性的判断具有重要的意义。如果无法进行肝血管造影，笔者认为增强的CT检查是必须的，也是十分有效的。增强CT可以更清晰地看出肿瘤的界限，特别是根据动脉相和静脉相的不同，判断出肿瘤与门静脉及肝静脉的关系以在手术前较准确地估计出手术成功切除的可能性。笔者近年成功切除十余例巨大的小儿肝脏肿瘤，最重的瘤体达4.8千克，另一例瘤体比例最大的5个月患儿肿瘤重量占身体重量1/5。

1、术前准备

早期的患儿，一般情况较好，只进行简单的常规术前准备即可进行手术。但对于本病患儿往往一般情况较差、存在营养不良、低蛋白血症等，应尽早地进行静脉营养支持，并给予维生素K等。

2、手术切除 小儿肝母细胞瘤瘤体往往较大，切除的比例常远大于成人。但小儿肝脏再生能力强，有人报告，只要保存20%以上的正常肝组织就能维持生命，而且在2个月内再生后的肝脏可恢复到原来的体积，因此应积极争取肿瘤全部彻底地切除。

手术中根据肿瘤的大小、部位选择术式，可以视情况进行肿瘤切除、肝叶切除、半肝切除或扩大的肝脏多叶切除。对于多例巨大的肝脏肿瘤，笔者先精细解剖第一、第三和第二肝门，预先完全处理相关的门静脉分支、二、三级肝动脉、肝短静脉、肝静脉及胆管，然后阻断第一肝门开始切除肿瘤。近年进行的十余例无一例手术中死亡，均平安度过围手术期。这一手术方法给一些原本无法手术的巨大肝脏肿瘤患者带来新希望。

过去片面强调手术彻底切除肿瘤，在切除肿块的边缘镜下找不到瘤细胞。近来主张，能安全地彻底切除者，可作彻底切除，否则只作姑息性的大部分肿瘤切除，遗留不多的肿瘤组织，术后辅以化疗，可能长期存活。

部分晚期患儿往往一般情况差、肝功明显不良、肝脏肿瘤巨大，无法一期手术切除。对此类患儿建议先行开腹探查活检，以明确诊断。或对于血清甲胎蛋白极高、诊断明确者，可以进行术前化疗或者介入治疗配合化疗。经如此术前治疗后，肝内肿瘤会明显缩小，而正常肝脏相对增大，可以进行较彻底的肿瘤切除。

小儿恶性实体肿瘤具有发展迅速、转移较早等临床特点，半数以上患儿就诊时已有邻近组织、区域淋巴结、甚至经血运远处转移。而在治疗上，手术切除辅助化疗仍是目前我国小儿恶性实体肿瘤的主要治疗方法，随着术前化疗，血管阻断控制出血等技术的应用，肿瘤完整切除率已近70.0％，其中肝脏恶性肿瘤的完全切除率达75.0％。术前术后的辅助化疗已广泛开展，对控制转移播散、杀灭微小病灶、保存肢体器官、维持生理功能和提高生存率均有积极意义，但有部分病例不能坚持全程化疗，治疗不规范不容忽视。

来源网址