开启中国多发性骨髓瘤治疗新里程

芳菲 近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的使用以及自体造血干细胞移植（A-SCT）的研究开展，多发性骨髓瘤（MM）的疗效取得了巨大进步，1998年研究显示MM患者5年总生存（OS）率为24%，而2012年研究显示5年OS率升至73%。但复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）一直是临床治疗的难点。来那度胺是第二代IMiD，欧美多项Ⅲ期临床研究证实，来那度胺联合地塞米松已被批准并逐渐成为了RRMM治疗的标准方案。2013年1月30日，来那度胺（瑞复美）在中国正式获批，与地塞米松联合治疗曾接受过一次疗法的MM成年患者，在中国开启了全新的里程。6月22日，来那度胺中国上市会在京召开。北京大学血液病研究所黄晓军教授、上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授应邀担任主席，多位国内外著名血液肿瘤专家围绕MM的诊疗规范、临床实践及来那度胺的临床应用最新进展进行了深入讨论。

来那度胺治疗RRMM的国际研究证据

首先，美国亚利桑那州梅奥诊所血液科米哈尔（Joseph Mikhael）教授回顾了来那度胺的国际多中心Ⅲ期临床试验MM-009和MM-010结果，对目前骨髓瘤的治疗方式进行了全面分析，并分享了梅奥诊所治疗MM的临床经验。

MM-009和MM-010这两项研究分别在北美（美国和加拿大）的48个中心和国际（欧洲、澳大利亚和以色列）的50个中心开展，对比了来那度胺或安慰剂联合地塞米松对RRMM患者的疗效和安全性。结果显示，每项研究中，来那度胺联合地塞米松组的缓解率都显著高于安慰剂联合地塞米松组，客观缓解率（ORR）相似，均在60%以上；中位至疾病进展时间（TTP）显著延长，均超过11个月。两项研究汇总分析后显示，即使48%患者交叉至安慰剂组，来那度胺联合地塞米松组OS也明显延长（38.0个月对31.6个月，P=0.045）。

临床应用发现，来那度胺使用方便，副作用较小并易处理。MM-009/MM-010研究显示，与单用地塞米松组相比，地塞米松联合来那度胺治疗的3/4级血液学不良反应增加，但非血液学不良反应未明显增加。长期随访发现，中性粒细胞减少和血小板减少的发生风险随治疗时间延长而降低，表明当原发病变得到控制后，不良反应易于良好管理。

对MM-009/MM-010研究进一步亚组分析显示，来那度胺联合地塞米松组显著延长不同年龄组患者的无进展生存期（PFS），且PFS延长与年龄分组无关；TTP延长与是否既往接受过干细胞移植（SCT）也无关。MM并非单一病变，其发生涉及多基因、多阶段，因此具有多种影响预后的风险因素，但亚组分析显示来那度胺的治疗疗效在不同亚组间相似。肾功能损害（RI）是MM病程中的重要表现，但研究显示以来那度胺为基础的ORR和PFS均未受到肾功能的明显影响，重度RI患者的ORR仍有50%，中位PFS仍7.8个月；基线时中至重度RI患者有72%出现肌酐清除率（CLcr）改善，仅1%接受来那度胺联合地塞米松治疗的患者肾功能出现恶化。来那度胺说明书上对有RI患者的推荐起始剂量见表。

Mikhael教授最后分享了来那度胺临床应用体会。在剂量方面，由于首次复发及再次复发初期时疾病很活跃，初始使用最大剂量然后减量有利于控制疾病，因此除外非常年老及一般情况很差的患者，大部分患者推荐从25 mg开始使用。在至少尝试全剂量2个疗程后，根据情况可降低剂量。对于严重肾功不全，CLcr＜30 ml/min 的患者，以10 mg隔天使用作为起始剂量。激素使用推荐每周使用地塞米松（20~40 mg），但剂量应随时间逐渐减低；由于地塞米松的副作用明显，老年患者应考虑使用低剂量泼尼松。预防血栓形成，通常使用阿司匹林，但在高血栓风险患者中应更积极使用低分子量肝素或华法林。

来那度胺治疗可改善骨髓瘤的转归

在发病机制和治疗方面有很深造诣的意大利都灵骨髓移植和骨髓瘤中心帕伦博（Antonio Palumbo）教授讲解了来那度胺如何优化治疗RRMM的问题。

MM的发生已被证实是涉及多基因、多阶段、多步骤的过程，包括肿瘤细胞本身克隆性增生和机体免疫监视作用缺失两方面，是一个非单一事件的疾病。与其他肿瘤相同，随着疾病的进展，MM相继出现不同的基因学改变，甚至改变了疾病的生物学特性。随着生物学事件的发展，MM的临床表现也出现变化，最初发生时是对药物最敏感时期，随着复发次数的增加，抗药性增加，最后发展成RRMM。因此，早期诊断及早期治疗是关键，如果可一线使用有效的新药，则越早使用疗效果越好。

对RRMM开始治疗的时机，推荐使用CRAB标准：①骨骼检查发现新的骨损害，②高钙血症（11.5 mg/dl），③血红蛋白减少＜10 g/dl，④血清肌酐升高＞2 mg/dl。但在疾病复发阶段时，Palumbo教授还有另一个推荐：在出现任何器官损害之前，如果2个月内M蛋白浓度增倍（或2次连续测量，至少1 g/dl），应尽早开始治疗。

对RRMM的挽救性治疗，多项临床研究发现来那度胺和硼替佐米均可延长TTP。来那度胺是新型IMiD，与传统化疗药物不同，其主要针对MM发生机理，具有独特的双重作用机制：一方面通过肿瘤杀伤作用直接导致肿瘤细胞死亡，另一方面通过改善免疫功能将肿瘤控制在缓解状态。北美和国际Ⅲ期研究MM-009/MM-010已证实来那度胺联合地塞米松在RRMM治疗中的疗效和安全性，且研究发现持续来那度胺联合地塞米松治疗可提高缓解质量，额外增加远期完全缓解率（CR）或非常好的部分缓解率（VGPR），此外在老年患者中的耐受性和有效性均佳。对于新诊MM患者，持续来那度胺联合地塞米松治疗可获得更长的OS，研究发现4个周期终止治疗患者的3年OS率为55%，而持续治疗者的3年OS率达79%。MM-009与MM-010研究汇总分析还发现首次复发时应用来那度胺联合地塞米松治疗较晚期挽救治疗时应用更显著延长TTP和OS。来那度胺在肾功能不全患者中疗效显著，在使用CLcr评估中发现，68%患者在4个月内肾功能改善了至少1个等级，但使用过程中需密切关注患者CLcr状况。

在以来那度胺为基础治疗RRMM的新联合方案中，以联合环磷酰胺、硼替佐米或多柔比星更佳，不同年龄段患者应分成不同治疗模式，使用不同治疗方案。Palumbo教授推荐，对年轻患者先使用移植，而对老年患者以药物联合治疗为主。治疗的总体原则是如果PFS长于预期时间，则重复前次方案；若PFS短于预期时间，则选择未使用过的新方案。对于RRMM不良事件发生后，应根据推荐方案调整剂量，并对血液学不良反应进行相应处理。亚洲人群中深静脉血栓（VTE）发生率低，但如果有既往VTE、感染、无法活动、心血管事件或使用多柔比星史的患者，建议重视并使用低分子肝素进行预防。总之，对于RRMM的来那度胺治疗，应遵循早期治疗、持续治疗和剂量调整三大原则。

来那度胺治疗中国RRMM患者安全有效

上海长征医院侯健教授报告了中国多中心、单组、开放Ⅱ期临床研究MM-021数据，为中国临床应用来那度胺治疗RRMM提供了有力的循证证据。MM-021研究由全国13家大型研究中心联合开展，纳入199例受试者，是中国RRMM患者中最大规模的临床试验之一。MM-021研究旨在评估来那度胺联合小剂量地塞米松（Rd）方案治疗中国RRMM患者的疗效、安全性及其药代动力学（PK）参数，从而有效指导来那度胺在中国患者中的临床应用。

MM-021研究大部分患者处于疾病晚期且既往接受过多次抗骨髓瘤治疗。结果显示Rd方案在中国RRMM患者中安全有效，ORR高达47.6%；中位治疗持续时间8个月，中位起效时间2个月，中位PFS为8.3个月，中位OS达21.4个月，6个月OS率为86%，1年OS率达72%。亚组分析显示，早期使用（既往治疗数≤2）Rd方案可获得更高ORR（58%）和更好缓解质量；既往沙利度胺和硼替佐米等治疗不影响Rd方案的疗效；依据不同肾功能分组的分析显示肾功能不全患者仍能从Rd方案中获益，重度RI患者ORR达41.7%，而IgD亚型受试者的ORR高于总体有效性可评价人群的ORR（70%对47.6%）。

MM-021研究显示中国RRMM患者对Rd方案耐受性良好，血液学不良反应与MM-009/MM-010研究相似，但中国患者仅1例发生VTE，目前尚无病理确诊的第二原发肿瘤（SPM）发生，仅1例（＜1%）发生中性粒细胞减少性发热。因不良事件导致来那度胺和地塞米松剂量下调或给药中断的患者比例分别为40%和44%，无患者因血液学毒性终止治疗，9%的患者因非血液学毒性终止治疗。患者最常见死因是疾病进展。

MM-021剂量优化研究显示，中国患者可良好耐受来那度胺25 mg的起始剂量，在12个疗程内，25 mg均是主要剂量。PK参数研究发现，在中国MM患者中，来那度胺可被迅速吸收和清除，未见蓄积；多剂量给药来那度胺也不会导致药物蓄积；同时服用地塞米松不会影响来那度胺多剂量给药下的PK参数。由此可见，Rd方案在中国RRMM患者中有良好耐受性和安全性，来那度胺在中国上市将会给更多中国MM患者带来获益。

来那度胺给药方案和副反应管理

北京协和医院周道斌教授介绍并交流了来那度胺说明书及其治疗MM患者的给药方案和不良反应管理。

来那度胺服药后0.5～1.5小时内体内浓度达到最高，多剂量给药无蓄积。可与食物同服，也可空腹服 用。患者血浆蛋白结合率约23%，精液中有少量积蓄。药物不经细胞色素P450途径代谢，故为药物原型作用，最终90%和4%分别从尿液和粪便中清除。通过Ⅰ期剂量爬坡试验，来那度胺25 mg被定为最大耐受剂量。因此，来那度胺给药方案中，推荐起始剂量为25 mg，在每个重复28天周期里，口服来那度胺和地塞米松。

研究发现，随着肾功能下降，口服同样25 mg/d剂量来那度胺的药时曲线下面积（AUC）明显增加，半衰期t1/2显著延长，正常与轻度肾功不全患者间CLcr、AUC和t1/2差异较小，而中重度患者的差异有统计学意义。来那度胺通过肾脏排泄，但无肾毒性。研究发现根据患者CLcr进行相应的线性剂量调整后，不同肾功能水平患者体内来那度胺AUC相近。因此给药时应根据肾功能调整来那度胺起始剂量（表），同时密切检测患者肾功能。来那度胺不经肝脏代谢，无需调整剂量，但应根据医嘱，检测肝功能。

来那度胺是沙利度胺的化学类似物，因此妊娠期间不能使用来那度胺，育龄期妇女必须使用有效的避孕措施。在每次治疗前，需监测尿人绒毛膜促性腺激素（hCG）含量排除妊娠。来那度胺对老年患者有较好疗效和耐受性，老年人群应用时，建议密切监测肾功能，并对75岁以上患者的地塞米松剂量进行调整。周道斌教授建议，如果患者年龄太大，建议酌情减量。MM-021研究显示每个疗程所占比例最大的起始剂量均是25 mg，最后几个疗程后仍有超过60%患者维持25 mg剂量，证明大部分患者能耐受标准剂量。但在临床上，周道斌教授认为可根据患者一般情况调整，如患者总体情况很差，可酌情先减低剂量，当身体情况恢复，再恢复至标准剂量。

来那度胺是相对疗效佳，不良事件少且易于管理的一种药物。不良事件中最常见的是血液学不良反应。比较中国MM-021与国外临床试验发现，血液学不良反应发生率相近，其中贫血更多见，部分考虑是原发疾病所致。而VTE发病率中国患者远低于西方患者。来那度胺的不良事件可预期，绝大部分发生在治疗的前3个月内，随着原发疾病的好转而递减。当发生4级中性粒细胞减少或血小板减少，或发生判定与来那度胺相关的其他≥3级不良事件时，需中断本疗程剩余的来那度胺治疗，并考虑在后续疗程中进行剂量调整。对于3/4级中性粒细胞减少的处理见图。对于贫血，首先应评估可能影响患者生活质量的症状，如疲乏、气短和胸痛等，严重时可考虑下调来那度胺剂量，必要时给予红细胞输注（Hb＜60 g/l）。虽然我国VTE发生率明显低于国外患者，周道斌教授建议如果没有反指征，可用阿司匹林进行预防性抗凝。研究显示，我国患者皮疹发生率罕见。对于非血液学不良反应，总体原则是，如果发生了与来那度胺相关的3/4级非血液学毒性，需暂停治疗，待医生判断其毒性反应恢复至≤2级时，再按低一级的剂量水平重新开始治疗。

病例讨论

大会最后，就来那度胺的治疗，浙江大学附属第一医院MM治疗中心蔡真教授和Palumbo教授介绍了2例相关病例。现选取蔡真教授的病例进行深入介绍。

患者女，63岁，是一例MM患者（IgG k型，ISS分期Ⅲ期），在接受硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松及硼替佐米/多柔比星/地塞米松治疗后获得部分缓解，结束治疗后3个月发生疾病进展。

第一个问题就是诱导治疗首次复发后治疗方案如何选择？2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐，对于RRMM患者，一类推荐硼替佐米、硼替佐米/脂质体多柔比星或来那度胺/地塞米松治疗；VISTA研究对首次复发后续药物治疗比较发现，二线使用含来那度胺方案疗效更佳。MM-009/MM-010临床研究也发现首次复发后尽早使用来那度胺/地塞米松能进一步延长TTP和OS。此后，该患者入组了中国MM-021临床试验，对于初始剂量选择问题，由于患者处于中度RI，依据推荐原则选择了来那度胺每天10 mg剂量。4疗程后随访发现免疫球蛋白IgG、血清总M蛋白、尿总M蛋白、β2微球蛋白均下降，但患者CLcr保持稳定。不良反应包括肺部感染、手足麻木、外周神经病变及库欣症状，经相应治疗后好转。

临床上，来那度胺治疗到底应需持续多长时间？国外大型临床研究发现持续来那度胺治疗可进一步提高缓解水平、获得更长的OS，且能降低血液学毒性发生风险。本患者至今为止共使用了33个疗程来那度胺治疗，病情稳定。

随着对MM认识的深入及可选药物的增加，MM的疗效取得了长足进步，但如何有效治疗RRMM仍是临床上的主要挑战，来那度胺在国外对RRMM患者已取得了可喜的疗效。2013年1月30日，来那度胺在中国正式获批与地塞米松联合治疗至少接受过一次疗法的MM成年患者，在中国开启了全新的里程，并已使不少患者获益。未来，来那度胺将以全新的治疗途径，改善中国患者的生存和生活质量，努力将MM转变为一种可控制的慢性疾病。[6321001] （芳菲）