可以逆转胶质母细胞瘤成为肿瘤干细胞的转录因子

【Ref:Suvà ML, et al.Cell. 2014 Apr24;157(3):580-94.】

美国麻省总医院（MGH）病理学及癌症研究中心Suvà ML博士等，发现四个转录因子的活性可以鉴别出那些具有增殖和侵袭特性的胶质母细胞瘤细胞，这些肿瘤细胞通常称为胶质母细胞瘤干细胞。他们解密用于控制胶质母细胞瘤干细胞分子的开关密码，为彻底清除肿瘤干细胞奠定了理论基础，从而必将改变胶质母细胞瘤的治疗理念。研究成果发表于2014年4月的《Cell》杂志上。

生物的正常进化遵循严格的等级进化规律，通常从可以分化为各种类型细胞的干细胞，进化为可以分化为特殊亚型的细胞和组织的祖细胞，最后进化为完全分化的细胞，这是单方向的进化过程。通过人工诱导关键转录因子的活性，可以改变这一进化过程，将分化好的细胞再次转变回干细胞的状态，这一发现获得2012年诺贝尔奖。

成熟的干细胞具有自我分化、自我更新的潜能。越来越多的研究表明，包括胶质母细胞瘤在内，与肿瘤的恶性增殖有关的肿瘤干细胞几乎很少。有些研究通过肿瘤细胞表面的标志物来鉴别胶质母细胞瘤干细胞，但是这些标志物的特异性存在较大争议，无法反映肿瘤细胞内正在进行的分子进展过程。目前的研究试图阐明肿瘤细胞的等级进化规律。通过发现胶质母细胞瘤的表观遗传因子，来鉴别胶质母细胞瘤干细胞，为今后的分子靶向治疗提供新的靶点。

研究者的一系列实验研究，最初发现了19个转录因子在培养的人胶质母细胞瘤干细胞与分化好的肿瘤细胞之间具有显著的表达差异。然后通过实验，逐一检验每一个转录因子是否具有逆向分化潜能，将分化好的肿瘤细胞转变为具有干细胞样的肿瘤细胞。结果发现四个转录因子POU3F2、SOX2、SALL2和OLIG2的联合作用模式（图1），可以将已经分化的肿瘤细胞逆向转化为胶质母细胞瘤干细胞。该研究结果已经在体外和动物体内的实验得到证实。

图1. 所有四个核心转录因子协同表达在携带干细胞标志物CD133的原发性胶质母细胞瘤细胞的一个子集上

研究证实，这四个转录因子及其对应的DNA片段在2%～7%的人胶质母细胞瘤细胞中具有活性，这些细胞也同时表达已知的干细胞表面标志物。进一步的研究表明，抑制这些仅在肿瘤干细胞中表达的重要转录因子和相关调节蛋白复合物的活性，可以导致胶质母细胞瘤干细胞失去干细胞的特性而趋向死亡。

这项研究，让人们重新认识肿瘤细胞侵袭性的基本理念。正如具有相同基因组的正常细胞可以分化为各种细胞类型，具有特殊遗传变异的肿瘤细胞可以分化为肿瘤干细胞和分化良好的肿瘤细胞，这是由表观遗传信息决定的。掌握了如何改变胶质母细胞瘤干细胞分化为不同的细胞状态，将为今后靶向治疗胶质母细胞瘤提供新的理念和途径。

（本文由复旦大学附属华山医院张海石编译，本刊学术顾问复旦大学附属华山医院陈衔城教授、王栋审校）