胶质母细胞瘤的新兴治疗

RTK信号通路是药物治疗十分有吸引力的靶点，因为该通路常发生基因突变，且相对了解较多，其它癌症中针对该通路的药物已取得成功。小分子酪氨酸激酶抑制剂可与三磷酸腺苷竞争，阻碍受体激活以及受体后信号的转导。然而，第一代EGFR和PDGFR酪氨酸激酶抑制剂、哺乳动物靶蛋白雷帕霉素Akt、以及近期关于PI3K抑制剂的临床试验表明，对胶质母细胞瘤的疗效不佳。

一些因素可解释此种不良结局，多数的临床试验未根据基因突变或过表达的情况筛选患者，而这是药物成功治疗的靶点所在。此外，一些药物对血脑屏障的渗透性较低；存在其它信号通路或反馈环路可代偿靶蛋白作用，引起内在抗药；获得性突变所导致的抗药性也可能导致试验失败。

目前的试验正努力克服上述难题：研发对胶质母细胞瘤基因突变更具特异性的新抑制剂；通过大剂量给药改善血脑屏障的渗透性；严格限制入选的受试者人群；治疗同时针对多条信号通路（包括针对多靶点的酪氨酸激酶抑制剂）、药物联合治疗；钙离子信号阻滞剂也在探讨之中。

尽管对胶质母细胞瘤增殖的基因突变和生长因子的了解在不断增加，但对肿瘤发生的启动步骤还知之甚少。传统认为，终末分化的胶质细胞在获得一系列突变后，导致脱分化和肿瘤的形成。然而，新的理论假设神经干细胞的某一特殊亚群参与胶质瘤的启动和发展。

干细胞具有三个特性：自我更新、广泛增殖的能力和多向分化潜能。干细胞样癌细胞亦有无限自我更新以及维持异质性肿瘤的能力。目前已有一些胶质母细胞瘤干细胞样细胞的生物标记物，包括造血干细胞标记物CD133，但尚无单个标记物与肿瘤完全相关。

在表现型上，胶质母细胞瘤干细胞样细胞可形成悬浮球，称为神经球。干细胞样癌细胞可成为静止细胞，仅在肿瘤减小或需要干细胞增殖时才进入细胞周期。在静止期时，干细胞样癌细胞可避开具有细胞毒性的化疗和放疗的作用，因为放化疗主要针对的是快速分裂的细胞。

此外，干细胞样癌细胞还可表现出抗药性，如表达ATP结合盒基因家族的多功能转运蛋白。

胚胎信号通路也参与干细胞样状态的维持和脑内微环境的相互作用。因此，以Notch、Hedgehog、Wnt/β-catenin等胚胎信号通路位靶点，已成为胶质瘤新兴的治疗方法。

譬如，以Notch通路为靶点的γ-分泌酶抑制剂。临床前研究提示，Notch通路的抑制剂可协同放疗，调控干细胞样癌细胞和血管新生。采用γ-分泌酶抑制剂RO4929097联合放疗或贝伐单抗的临床试验已完成，结果正待揭晓。但由于RO4929097的药代动力学特征不佳，此药的研发已暂停，但未来的研究正计划选择替代性药物。

正在研发中的胶质母细胞瘤疫苗是增加患者免疫系统活性的另一种方法。与抗感染疫苗相同，肿瘤疫苗可使免疫系统对某一特殊抗原做好准备。正在开发的疫苗有两类：肽疫苗和细胞疫苗。譬如，肽疫苗Rindopepimut（也称为CDX-110）的靶点为肿瘤EGFRvIII突变，目前正进行随机试验研究。

细胞疫苗依赖于树突状细胞，而树突状细胞参与细胞介导的免疫反应，是重要的抗原呈递细胞。收集患者外周血中的树突状细胞，在体外暴露于手术切除的、自体肿瘤的研磨液（含抗原）中，再注射回患者体内。研究显示出有淋巴细胞干扰素γ产生、CD4 +T细胞和CD8 +T细胞的肿瘤特异性前体细胞频率增加、疫苗接种后CD4 +肿瘤特异性T细胞增加，说明针对树突状细胞疫苗存在显著的免疫反应。

在一项2期试验中，77名新诊断为胶质母细胞瘤的患者，接受了负载自体肿瘤抗原的树突状细胞疫苗的每周注射，治疗具有耐受性，70%的受试者可达6个月无恶化生存期。另有报道一项树突状细胞疫苗（DCVax，Northwest Biotherapeutics公司）的1期和2期试验，现正开展随机研究。

胶质母细胞瘤免疫治疗的发展面临着许多挑战，包括因放疗和替莫唑胺、糖皮质激素的免疫抑制作用而导致的淋巴细胞减少，需要进行对症治疗。此外，还需影像学工具明确治疗后肿瘤的进展，以及免疫治疗后炎症反应增加。

过去30年间，根据最大疗效和对脑组织的安全性，放疗已有标准剂量和治疗时间，放疗的技术也有了显著进步，包括立体定向技术和调强放疗，可对空间进行精确定位和避开正常脑组织，这些技术的进步为复发性胶质母细胞瘤的再次放射提供了可能。为减少放射性脑坏死和脑水肿的风险，再放射可联合贝伐珠单抗，后者可减少血管渗透性和水肿。

一项研究纳入了25名复发性恶性胶质瘤的患者，给予低分次立体定向放疗（30 Gy分5次）联合贝伐珠单抗治疗；胶质母细胞瘤的患者，6个月无恶化生存期为65%，平均总生存期为12个月。

再放射治疗目前已在随机研究中开展，1期试验将进一步明确剂量的递增。如何应用放射达到不同的生物学效应，如解决肿瘤乏氧的抗放射性，正在探讨之中，改善的方法包括采用碳离子和质子放疗技术，现在亦在随机试验研究中（http://www.clinicaltrials.gov）。

对流-加强给药可通过开颅手术在肿瘤床上放置导管，直接将药物灌注入脑实质内，正压灌注可在组织内产生对流，药物被动扩散。然而该技术难以给予重复的剂量，此外脑内能否达到有效药物浓度也是一大疑问。

小于100 nm的纳米粒子可通过对流-加强或脑室导管技术直接入脑，在局部进行给药治疗，纳米粒子作为载体可增加传统化疗药物（如替莫唑胺、盐酸多柔比星、盐酸伊立替康和硫酸长春新碱）的生物利用度。纳米技术也可将含氧化铁内核的磁性纳米粒子传递入脑，而此种无药的磁性粒子可在磁场中产生局部高热，导致局部细胞死亡。

在动物实验中，超声是暂时开放血脑屏障相对安全和有效的技术。超声不能穿透颅骨，所以要将超声脉冲导入脑内，需行开颅手术在硬膜外腔植入一个小的传感器；在兔的模型中，Evans蓝染可见外渗、MRI可见钆对比增强，说明该技术可开放局部的血脑屏障。关于植入性超声设备的研究已进入人体临床试验阶段。

已知一些病毒可穿越血脑屏障，引起脑炎性感染。目前正在研究溶瘤麻疹病毒治疗胶质瘤，开发出基因工程病毒载体。单纯疱疹病毒经基因工程改造，可将无毒的抗疱疹前药转变成具有细胞毒性的副产物，因此可对肿瘤细胞进入特异性靶向治疗。

已进入临床试验的另一项胶质瘤的研究，采用诱导型腺病毒载体工程，在veledimex配体存在时表达白介素-12，提高免疫功能。Veledimex是转录因子，为Rheoswitch Therapeutic System启动子，可转录IL-12靶基因。由于靶基因的表达依赖Veledimex的剂量和给予频率，因此可调控IL-12的表达（“开”和“关”）。如果该方法被证有效，则该策略可用于治疗其它脑肿瘤。

正在研究中的替代性载体有间质性干细胞、神经干细胞和定向祖细胞系，利用它们对癌细胞的趋化作用传递基因或细胞毒性分子，消灭肿瘤。

胶质母细胞瘤的临床试验越来越精细、高端。相关研究旨在明确预测性生物标记物，包括组织学、放射学或血浆标记物。当前实体瘤的临床研究依赖于给药前后的组织标本，研究有无达到预期目标，观察新药的调控作用。该策略在胶质母细胞的研究中面临诸多挑战，由于肿瘤首次切除和再次切除时，样本常难做冰冻处理因此无法做石蜡包埋。

然而，神经影像学技术的进步令间接评估胶质母细胞瘤的血管新生（灌注MRI）和肿瘤代谢（磁共振波谱可根据细胞代谢产物2-羟基戊二酸非侵入性检测胶质瘤的IDH1突变）成为可能。

虽然其它实体瘤的基因突变试验越来越多，但胶质母细胞瘤除EGFRvIII之外，突变的频率较低。最近一项复发性胶质母细胞瘤的临床试验，评价了可作为药物靶点的点突变频率，38%