小儿原发性免疫缺陷病的治疗方法

2.自身免疫性疾病和淋巴瘤 PID患儿若未因感染而死亡，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。肿瘤发病率比正常人群高10～100倍。以B细胞淋巴瘤多见，细胞淋巴瘤和霍奇金病也可见到。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。

3.其他临床表现 常有生长发育迟缓或停滞，少见致病菌引起感染，皮肤病变(如皮疹、脂溢性皮炎、脓皮病、坏死性脓肿、脱发、湿疹、毛细血管扩张、疣等)、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良，难于治愈的鼻窦炎、乳突炎，反复的支气管炎、肺炎，自身免疫病的表现，淋巴结、扁桃体缺如，血液系统异常：再生障碍性贫血、溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少。

原发性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系统外，其他的组织器官也可受累，因此，临床上原发性免疫缺陷病可出现各种的症状与体征。某些PID存在特殊的表现，包括胸腺发育不全伴有特殊面容、先天性心脏病和低钙血症;白细胞黏附分子功能缺陷常出现脐带延长脱落。湿疹、出血是Wiskott-Aldrich综合征特有的表现。

4.少见的表现 体重减轻、发热，慢性结膜炎，牙周炎，淋巴结病，肝脾肿大，严重的病毒性疾病，慢性肝脏疾患，关节痛或关节炎，慢性脑炎，反复的脑膜炎，坏疽性脓皮病，胆管炎、肝炎，出现严重的接种后反应，支气管扩张，尿道感染，脐带脱离延迟，慢性口炎。

5.家族史 多数PID有明显家族史，在筛查可疑病例和找寻带病者时，家族史的询问尤其重要。可能发现约1/4患儿家族中有因感染致早年死亡的成员。一旦发现可疑患儿，应进行家谱调查。PID现症者偶尔是基因突变的开始者，因而家族中无类似病人。患儿家族中过敏性疾病患者如哮喘、湿疹以及自身免疫性疾病和肿瘤的发生率也明显增高。

6.体格检查 若感染严重或反复发作，可影响患儿生长发育，体重下降或不增;可伴营养不良和中至轻度贫血。B细胞缺陷者，其周围淋巴组织如扁桃体、腺样体和淋巴结变小或缺如。也有个别PID表现为全身淋巴结肿大者。反复感染可致肝脾肿大，其他感染体征也能见到。

1.美国的Modell基金会及红十字会诊断标准 美国的Modell基金会及红十字会列出10种可能提示免疫缺陷的临床情况，本文转录如下，以供参考：

(1)免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症、性连锁高IgM免疫缺陷、选择性IgG亚类缺陷、Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂，可降低感染率。

目前临床上有两种剂型的丙球可供选用。一种为肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)，另一种为静脉注射人血丙种球蛋白(IGIV)。肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射，因为其在体内会聚集成大分子量复合物，这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)偶尔引起的全身反应有关。人血丙种球蛋白(IGIM)的剂量在治疗体液免疫缺陷病时为每月mg/kg，通常在3～5天内给予，有研究表明每周10mg/kg剂量太小，不足以维持正常体液免疫功能。人血丙种球蛋白(IGIM)近年来应用更为广泛，其特点是：容易大剂量使用;作用快;不会因为组织中蛋白溶解引起丙球破坏;避免了长期肌内注射的痛苦，且可在伴血小板减少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更长;可免除感染肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险;但一些副作用的发病率如恶心、呕吐、面部红肿、胸闷、咳嗽等增加了3～4倍，不过通常并无生命危险。用于免疫缺陷病时常规剂量为0.35～0.5g/(kg.m2)，在反复感染时还可增加大剂量。需要说明的是：丙种球蛋白对细胞免疫、补体、吞噬细胞缺陷症无效,对联合免疫缺陷病人的治疗作用也有限。目前丙球的量效关系尚不确切，鉴于费用昂贵，尚不能证实大剂量更加有效，故暂不主张用大剂量疗法。

①细胞因子：如IL-1、IL-2、IL-3、干扰素等对治疗与淋巴因子缺乏有关的免疫缺陷如干扰素缺陷病、白细胞介素-2缺陷病有肯定疗效。对于其他免疫缺陷病疗效尚不肯定。此外，非格司亭(G-CSF)、对先天性中性粒细胞缺乏症治疗有效。

②免疫刺激剂：如冻干卡介苗(BCG)、葡聚糖等在体外有很强的刺激免疫作用，对某些肿瘤及慢性病毒感染亦有效，但对原发性免疫缺陷病则无肯定疗效。

③维生素：现已证实维生素C、A、D对维持正常人免疫系统起到非常重要作用，可视为免疫调节剂应用于免疫功能缺陷的病人。

④微量元素：大量实验证明微量元素如铁、锌、硒、锗、铜等在小剂量时可作为免疫佐剂，提高免疫功能;但大剂量时有抑制细胞免疫的作用。

⑤中医中药：中药材中有很多扶正固本的药物，如黄芪、党参、人参等均对免疫缺陷患者有益。现已开发出大量的中成药制剂。曾经使用过的血浆疗法、胎儿胸腺/上皮移植、胎肝移植、胸腺激素、转移因子、左旋咪唑/异丙肌苷疗法均因疗效不肯定而被逐渐废弃。

(3)免疫重建：通过免疫器官或组织的移植使患者恢复其免疫功能的方法称之为免疫重建。

①骨髓移植术：骨髓移植是惟一能根治严重联合免疫缺陷病、网状组织发育不良、腺苷酸脱氨酶缺陷、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法。通过淋巴干细胞的移植消除淋巴细胞生成障碍。此外，骨髓移植也适用于以移植粒细胞系干细胞为目的的治疗，如治疗遗传性中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿病、Chédiak-Higashi综合征、肌动蛋白无能症、白细胞黏附缺陷病等。给严重联合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特点是：

C.HIA不同型的骨髓移植后发生严重的常常是致死性的GVHR，移植骨髓血有核细胞一般为(1～50)×107/kg。细胞数越多，其存活率也越高，但是发生CVHR机会也越大。为避免CVHR的发生选择供体非常重要。HIA一致的同胞是最好的供体，或选混合淋巴细胞培养阴性的HLA配型一致的无血缘关系者。其次是HLA50%一致的双亲作为供体。

②胸腺移植术：胸腺移植是以移植胸腺基质细胞及胸腺组织为目的，以便让患者未成熟的T细胞得以分化，适应证是由于胸腺缺陷所引起的T细胞生成缺陷，如DiGeorge综合征及Nezelof综合征等疾病。供者胸腺中的成熟T细胞是发生GVHR的原因，因此尽可能使用胚胎早期胸腺(胎龄16周以内)。移植部位目前多选择将细碎的胸腺组织埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下。

③基因治疗：其方法为将所需的基因插入至周围白细胞或骨髓干细胞中，随后将这些细胞定期输入基因缺陷的病人，以纠正由于基因缺陷所产生的免疫缺陷病，也就是转基因治疗。成功的基因治疗依赖于对引起免疫缺陷基因的认识，并能克隆成功。适应证为单基因遗传病。目前基因治疗已经在缺乏腺苷脱氨酸(ADA)的严重联合免疫缺陷病的少数儿童治疗中取得了鼓舞人心的效果。相信随着人类基因组图谱的破译，会使免疫缺陷病的转归发生根本性的改观。

大多数原发性免疫缺陷病源于遗传,终生患病.其预后变化很大,某些免疫缺陷病可用干细胞移植治疗，大多数抗体缺陷或补体缺陷的患者若能及早诊断,正规治疗,不伴有慢性疾病(如肺部疾病)有较好的预后,寿命与正常人相仿。其他免疫缺陷病人如吞噬细胞疾病,联合缺陷病或抗体缺陷疾患的慢性感染会影响其寿命。大多数患慢性病病人需积极治疗(如静脉注射IgG,抗生素,体位引流,手术等)。有一些免疫缺陷病人预后差,寿命短(毛细血管扩张性共济失调,未经移植的严重联合免疫缺陷病)等。