人脑胶质瘤综合治疗新进展

[摘要]人脑胶质瘤是最常见的神经系统原发性肿瘤，大多数属恶性，预后差，胶质瘤组织大多数呈浸润性生长，与其周围正常脑组织边界不清，手术很难全

切，极易复发，术中使用神经导航、B超、功能磁共振及荧光显色技术，大大提高了肿瘤切除的彻底程度；术后联合放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗等多方法联合

治疗，取得长足进步，本文就人脑胶质瘤的综合治疗进展作一综述。[关键词]人脑胶质瘤；综合治疗；新进展人脑胶质瘤是最常见的神经系统原发性肿瘤，大多数属恶性，预后差，5年生存率约25%，其中多形胶质瘤母细胞瘤（GBM）仅有3%左右，且中

位生存时间仅12～18个月，年龄大于60岁的患者更短。可见其危害性之大，目前脑胶质瘤的治疗仍是世界公认的难题。本文就人脑胶质瘤的综合治疗进

展作一综述。1 外科手术治疗外科手术治疗在脑胶质瘤治疗中的地位早已肯定，手术切除彻底程度与患者的生存时间呈正相关，是预后的独立因素。其基本原则：最大范围安全切除

肿瘤。即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶。脑胶质瘤大多数呈浸润性生长，与其周围正常脑组织边界不清，手术很难全切。传统

手术以影像学（头颅CT、头颅MRI等）资料为依据，肉眼下判断肿瘤边界并切除肿瘤，其缺点显而易见。微创意识的提高，术中手术显微镜的使用在很大程度上

提高了肿瘤病灶的切除率，降低了手术对正常脑组织的损伤。但是显微镜的主要缺点是视角小，放大倍数增加后光度不足，然而神经内窥镜的研发及临床应用，弥补

了手术显微镜的不足，虽然较之传统手术精准、微创，但仍难以达到肿瘤全切的治疗目的。随着神经导航系统的研发和在神经外科领域的应用，在术中可对肿瘤病灶进行实时定位，提高了手术的精准度。手术切除肿瘤的彻底程度关键在

于导航的精度，而影响导航精度的因素主要是各种原因引起的脑移位，尤其是肿瘤在大脑半球浅表位置的术中移位较为明显，许多学者在术中使用B超，解决了术中脑移位的问题，但其缺点是其断面影像和真实解剖有一定差异。术中磁共振的运用也可实时纠正脑组织移位产生的误差，明确手术所及部位，显示肿瘤是否完全切除，对于累及功能区皮层或功能区皮层下的脑胶质瘤，功能MRI（FMRI）可以在术前或术中对大脑神经功能活动

成像，明确肿瘤与皮层重要功能区的关系，使得在术中尽可能避开重要功能区组织，降低手术致残率。针对功能区的胶质瘤，术中唤醒麻醉技术能够使术中的

患者在清醒状态下接受刺激，术中可以实时观察患者神经功能变化，但其缺点是患者易发生舌后坠，呕吐误吸，增加了手术风险。近年来发现术中应用

5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic

Acid，5-ALA）荧光显色技术，使得肿瘤组织显色，边界能清晰显示，尤其在显示残留肿瘤方面更为敏感。该方法明显提高了术中对肿瘤边界的识

别，提高了肿瘤的切除彻底程度，明显优于普通手术方法。2 放疗术后放疗是脑胶质瘤治疗的重要方法之一。正常脑细胞对放射线耐受量低，而脑胶质瘤细胞对放射线敏感度低，所以传统常规全脑放疗其毒副性

作用显而易见。目前多主张采用局部分割放射治疗，常规分割剂量选择在60Gy，功能区以及脑深部肿瘤可选用X-刀或γ-刀，并发症少。分

次伽玛刀治疗较单次治疗效果明显，尤其是在重要功能区特别能显现。三维适形放疗（3D-CRT）可在保护正常脑组织的同时进一步提高靶区剂量，从

而有效地降低了放射治疗的合并症和提高生存率。3D-CRT是用非共面上的5～9条射线束，从不同角度聚集于靶区，增加了靶区的射线剂量，同时减少了对周

围正常脑组织损害。适形调强放疗（IMRT）是三维适形放疗的先进形式，在靶区可得到更高射线剂量，而且在靶区内射线剂量更均匀，对周围正常脑组织损害更小。Pirtoli等采用该技术治疗高级别胶质瘤取得较好疗效，有效减少了对正常脑组织放射性损伤。放疗同时应及时给予脱水药物以缓解放射性水肿反应。3 化疗近几年来研究证实，尤其对Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤进行术后放疗和化疗可提高患者生存率。治疗脑胶质瘤的药物主要包括：亚硝脲类药物、烷化剂和挽救性

药物。其中最有效的是第二代烷化剂替莫唑胺（TMZ），口服给药，吸收好，生物利用度高；分子小，具有很好的亲脂性，能通过血脑屏障，在脑脊液中血药浓度

能稳定地达到血浆中浓度的30%～40%；临床疗效好，尤其是对于复发性胶质瘤的治疗。Riina等采用气囊辅助高选择动脉内灌注化疗药

物治疗胶质瘤，效果理想。4 免疫治疗和基因治疗免疫治疗是目前胶质瘤治疗研究的又一新热点，由于免疫治疗可以调动人体自身的免疫系统，产生特异性抗肿瘤免疫反应，理论上是最理想的胶质瘤治

疗方法，目前免疫治疗策略有以下几点：（1）抗体及配体介导的免疫治疗。（2）以抗原呈递细胞（APC）为基础的免疫治疗。外周循环中的APC细胞包括巨

噬细胞、B淋巴细胞和骨髓来源的树突状细胞。以树突状细胞（dendritic

cells，DC）为基础的细胞疫苗研究较多。树突状细胞具备强大的抗原递呈功能，能够初始化及控制相应免疫应答。孟庆海等的实验显示，DC疫苗

还可提高荷瘤宿主（大鼠）的细胞免疫水平，能显著延长荷瘤宿主的生存时间。（3）以效应细胞为基础的免疫治疗。（4）免疫佐剂为基础的免疫治疗。但目前所

有免疫治疗方案在临床实验中均不能完全清除肿瘤。基因治疗是通过载体介导方法将外源性遗传物质转染到人体靶细胞，并使其表达的达到杀灭肿瘤细胞的一系列治疗方法。常用基因治疗

有以下几类：（1）抗血管生成基因治疗。（2）转染肿瘤抑制基因。（3）

基因转染介导药物靶向性治疗（自杀基因）。（4）免疫调节基因治疗。（5）细胞毒性溶细胞病毒治疗。Kurimoto

等研究证实对胶质瘤的动物模型采用基因治疗可以延长胶质瘤动物模型的生存期。各种基因治疗脑胶质瘤的策略都有一定的局限性。如酶L/前体药物治疗

体系中各种前体药物的毒性作用，血脑屏障的阻碍，外源病毒载体在体内的排斥反应，各种基因在体内不能长期稳定表达等。

5 其他治疗近来端粒酶的研究是一个热点，通过使用端粒酶抑制剂抑制端粒酶的活性，使胶质瘤细胞不能有效合成端粒序列，从而使胶质瘤细胞发生“凋亡”，达

到治愈肿瘤的目的。但人体正常生殖干细胞、血液干细胞、肠腔腺上皮细胞也有一定的端粒酶活性，端粒酶抑制剂的使用对这些组织有何影响，尚需进一步的深入研

究。干细胞治疗也是胶质瘤治疗的又一研究热点，Choi等采用人脂肪组织分化的干细胞治疗脑干胶质瘤，结果安全有效。Li等将骨髓基质细

胞与基因结合后注入肿瘤内，也获得良好的治疗效果。关于胶质瘤与神经丛素A1（plexinA1）的研究近年逐渐增多，神经丛素A1是神经丛素

（Plexins）跨膜蛋白家族中的一个亚型，是一个具有多向潜在功能的跨膜蛋白，在胚胎发生、心血管生成、神经系统形成和免疫反应等方面发挥重要作用。近年来发现，plexinA1与多种肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的增生有密切的联系，赵向阳等在胃癌中的研究发现胃癌中

plexinA1的表达与肿瘤细胞增殖指数Ki-67和第Ⅷ因子微血管密度呈正相关，说明PlexinA1在促进肿瘤细胞增殖和调节肿瘤新生血管方面发挥

重要作用。Nina等进一步发现plexinA1作为Sema6D的受体可与VEGF（血管内皮细胞生长因子）受体VEGF-R2形成复合物，从

而抑制VEGF-R2介导肿瘤血管的增生。所以，plexinA1的存在可能对恶性肿瘤起到一个促进细胞增殖，并抑制细胞凋亡的作用。神经丛素A1关于胶

质瘤的研究不断深入，可能给胶质瘤的治疗带来新的希望。综上所述，术中神经导航、B超、功能磁共振及荧光显色技术等多种方法的联合应用，可以提高肿瘤的切除程度，也是现阶段手术治疗的最终目标。术后胶质瘤的综合治疗是未来的发展方向，包括放、化疗，尤其是免疫治疗、基因治疗以及端粒酶、干细胞研究的深入，给胶质瘤的彻底治愈带来了新的希望。