哮喘持续状态

1.遗传起因哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特点为①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。这些就引起在一个群体中发现的遗传连锁有相关，而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组(CSGA)研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联反复多态性遗传标记进行全基因组扫描。将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13;12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。这些遗传学所鉴定的染色体域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类：①决定反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性(如6p21-23);②T细胞受体(TcR)高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);③决定IgE调节及哮喘特点性气道炎症发生进展的细胞因子基因及药物相关基因(如11q13，5q31-33)。5q31-33域内含有包括细胞因子簇(IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF)、2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多个与哮喘发作相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生进展很重要，因此5q31-33又被称为细胞因子基因簇。

上述染色体域的鉴定无一显示有与1个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，伴随也表明环境起因或调节基因在疾病表达方面，对于不同的种族可能存在差异。伴随提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础。这些遗传学染色体域很大，均匀含20Mb的DNA和数千个基因。且目前由于标本量的限制，很多结果不能被反复。可见，寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。

(1)室内变应原：屋螨是最通常的，害处最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发作起因。通常的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨。90%以上螨类存在屋尘中，屋尘螨是持续湿润天气最主要的螨虫。主要抗原为DerpI和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中饲养宠物如猫、狗、鸟开释变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里。猫是这些动物中最重要的致敏者，其主要变应原成分feldl，存在猫的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性发作的主要危险因子。蟑螂为亚洲国家通常的室内变应原;与哮喘有关的通常蟑螂为美洲大蠊、德国小蠊、小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我国最为通常。真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一，特殊是在阴暗、湿润以及透风不良的地方，通常为青霉、曲霉、交链孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中链格孢霉(Alternaria)已被确以为致哮喘的危险因子。通常的室外变应原：花粉与草粉是最通常的引起哮喘发作的室外变应原。木本植物(树花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘。我国东部地主要为豚草花粉;北部主要为蒿草类。

(2)职业性变应原：可引起职业性哮喘通常的变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素(青霉素、头孢霉素)、异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料、过硫酸盐、乙二胺等。

(3)药物及食品添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。水杨酸酯、防腐剂及染色剂等食品添加剂也可引起哮喘急性发作。蜂王浆口服液是我国及亚地国家和地广泛用来作为健康看护品的食品。目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作，是由IgE介导的反应。

(1)大气污染：空气污染(SO2、NOx)可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。

(2)吸烟：香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发起因的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特殊是对于那些父母吸烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。

(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切联系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发作的启动病因尤其受到关切。呼吸道感染通常病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及某些肠道病毒。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作联系密切。合胞病毒是出生后第1年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关。有人报道：RSV感染后的近希看的哮喘或毛细支气管炎病人的上皮细胞有IgE附着。因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。

(4)围生期胎儿的环境：妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞，第19～20周，在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞，由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞(Th2)细胞因子，因而在肺的微环境中，Th2的反应是占优势的，若母亲已有特异性体质，又在妊娠期接触大量的变应原(如牛奶中的乳球蛋白，鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的DerpI等)或受到呼吸道病毒特殊是合胞病毒的反复感染，即可能加重其Th2调控的反应，以至增加出生后反应和哮喘发作的可能性。

此外，在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数目，将影响前列腺素E的天生，对Th2细胞调控的反应可能有关。母亲在妊娠期间吸烟必定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。

(5)其他：剧烈运动、天气转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气、蒸馏水雾滴等。此外，精神起因亦可引发哮喘。

哮喘持续状态形成的理由较多，发生气制也较为复杂，哮喘病人进展成为重症哮喘的理由往往是多方面的。作为临床医生在抢救重症哮喘病人时应清醒地熟悉到，若要有效地控制病情，除对重症哮喘进行及时的诊治外，寻找每个病人进展成重症哮喘的病因并排除是非常重要的。目前已基本明确的病因主要有以下几点：

1.变应原或其他致喘起因持续存在哮喘是由于支气管黏膜感受器在特定的刺激后发生速发相及迟发相反应而引起支气管痉挛、气道炎症和气道高反应性，引起呼吸道狭窄所致。如果病人持续吸入或接触变应原或其他致喘因子(包括呼吸道感染)，可引起支气管平滑肌的持续痉挛和进行性加重的气道炎症，上皮细胞剥脱并损伤黏膜，使黏膜充血水肿、黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上气道平滑肌极度痉挛，可严重阻塞呼吸道，引起哮喘持续状态而难以减轻。

2.2受体激动药的应用不当和(或)抗感染治疗不充分目前已证实，哮喘是一种气道炎症性疾病，因此抗炎药物已被推荐为治疗哮喘的第一线药物。然而，临床上很多哮喘病人长期以支气管扩张剂为主要治疗方案，抗感染治疗不充分或抗感染治疗药物使用不当，引起气道反应性炎症未能有效控制，负气道炎症日趋严重，气道高反应性加剧，哮喘病情日益恶化。而且长期盲目地大量应用2激动药，可使2受体发生下调，引起其失敏。在这种情况下忽然停止用药可引起气道反应性明显增高，从而引发危重哮喘。

3.脱水、电解质紊乱和酸中毒哮喘发作时，病人出汗多和张口呼吸使呼吸道丢失水分增多;吸氧治疗时，加温湿化不足;氨茶碱等强心、利尿药使尿量相对增加;加上病人呼吸困难，饮水较少等起因。因此，哮喘发作的病人常存在不同程度的脱水。因而引起组织脱水，痰液黏稠，形成无法咳出的黏液痰栓，广泛阻塞中小气道，加重呼吸困难，引起通气功能障碍，形成低氧血症和高碳酸血症。伴随，由于缺氧、进食少，体内酸性代谢产物增多，可合并代谢性酸中毒。在酸中毒情况下，气道对很多平喘药的反应性降低，进一步加重哮喘病情。

4.忽然停用激素，引起反跳现象某些病人因对一般平喘药无效或因医生治疗不当，长期反复应用糖皮质激素，使机体产生依靠性或耐受性，一旦某种理由如缺药、手术、妊娠、消化道出血、糖尿病或治疗失误等引起忽然停用糖皮质激素，可使哮喘不能控制并加剧。

5.情绪过分紧张病人对病情的担忧和惧怕一方面可通过皮层和自主神经反射加重支气管痉挛和呼吸困难;另一方面昼夜不眠，使病人体力不支;此外，临床医师和家属的精神情绪也会影响病人，促使哮喘病情进一步的恶化。

6.理化起因和因子的影响有些报道发现一些理化起因如气温、湿度、气压、空气离子等，对某些哮喘病人可产生不同程度的影响，但迄今为止机制不清楚。有人以为天气起因能影响人体的神经系统、内分泌体液中的pH值、钾与钙的平衡及免疫机制等。空气中阳离子过量也可使血液中钾与钙起变化，引起支气管平滑肌收缩。

7.有严重并发症或伴发症如并发气胸、纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作、肾衰竭、肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重。

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(编辑：永朋)