西方国家慢性乙肝治疗的策略

西方国家慢性乙肝治疗的策略Anna SF LOK(路淑芳)教授美国密歇更根大学医学中心肝病科（本文介绍莫凌博士总结Anna SF LOK(路淑芳)教授在国内传授西方国家慢乙肝的治疗的策略，对我国的慢乙肝的治疗有参考价值，在此把总结的内容介绍给大家。尹有宽推荐）

乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)感染引起的一种严重的传染性疾病，如不及时治疗，可逐渐进展为肝硬化、肝癌，甚至死亡。因此，对于慢性乙肝患者，积极有效的抗病毒治疗是阻止疾病进一步发展的根本手段。由于不同国家和地区乙肝患者的疾病模式、对治疗的应答情况、可用于治疗的药物和可担负的经济能力、以及医生和患者的偏好等方面不同，使得西方与东方国家在乙肝的治疗策略方面也存在一些差异。 上海华山医院感染病科尹有宽

治疗慢性乙肝，首先面临的问题是哪些患者应接受治疗。由于慢性乙肝是一种进展性疾病，理论上讲，凡是有HBV活动性复制者均为治疗对象。HBV的自然病程较长，演变过程不同，并不是凡因HBV感染就应立即治疗。这要视具体情况而定。即使现在还不是治疗候选者的患者，由于乙肝病毒复制情况和/或肝脏疾病的活动性或所处阶段发生变化、或有新的更好的治疗方法可以使用，将来可能成为治疗候选者，因此谁需要治疗的问题不是很重要了。慢性乙肝患者何时开始治疗、采用哪种治疗方法、治疗过程中怎样对应答进行监测、以及治疗何时停止等成为当前慢性乙肝治疗面临的主要问题。

何时开始治疗？

慢性乙肝感染可分为四个不同阶段：即免疫耐受、免疫清除、低复制和再激活4个时相（图1）。在免疫耐受期，患者肝组织学病变一般为正常或较轻，短期预后也较好。积极有效的治疗可使病情逆转，维持长期应答，但也会由此产生一些副作用或导致耐药的危险。决定慢性乙肝患者是否开始治疗，需权衡各自的利益与风险（图2）。由于目前的治疗还不能彻底清除乙肝病毒，并可能带来一些副作用或出现抗病毒耐药。另一方面，预测在将来10-20年内疾病进展为肝硬化或HCC的可能性较大的患者和那些有可能获得持续应答的患者可考虑采取治疗。而对于预计将来10-20年内疾病状态较稳定的患者，可进行监测，在晚些时候疾病如果发生进展再考虑治疗。

2006年Chen等公布的长达12年的随访研究（R.E.V.E.A.L）.研究显示基线HBV DNA水平与肝病进展密切相关，根据性别、年龄、吸烟、饮酒、HBeAg状态、肝硬化以及ALT水平后，肝细胞癌（HCC）的发生率仍随血清HBV DNA水平升高而增加。另外还有研究发现：在ALT水平正常的患者中，部分患者肝组织学有中度炎症、肝纤维化、甚至肝硬化。与ALT0.5x ULN的患者比较，ALT 0.5-1x ULN的患者发生肝脏并发症的危险明显增加。由此可见，慢性乙肝治疗的指征主要需根据HBV DNA水平，而不是ALT水平。

然而，REVEAL研究存在一定的局限，单个时间点的评估能预测一个慢性乙肝病毒感染者的预后还需进一步证实。另有临床研究显示，在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，HBeAg血清转换率随着治疗前ALT水平升高逐渐增加，并由此得出基线ALT水平是HBeAg阳性患者应答好的预测因子。这些数据成为推荐ALT 2x ULN的患者进行治疗的依据。

因此，西方的专家多以HBV DNA和ALT升高共同作为慢性乙肝治疗起点。如2007年美国肝病学会（AASLD）指南规定HBV DNA水平高（HBeAg阳性患者20,000 IU/mL，HBeAg阴性患者2,000 IU/mL）且ALT异常（2x ULN）的患者，需进行治疗；如果患者年龄较大、或肝活检显示有活动性炎症或中、重度肝纤维化、或有肝硬化的临床证据，可降低HBV DNA和ALT的标准。对于ALT或HBV DNA水平处于临界状态的患者需进行监测，根据肝活检结果决定是否治疗。如果患者治疗适应症增加，或出现更有效的治疗方法，也应考虑治疗。

选择那种药物进行治疗？

如果患者已决定开始治疗，接下来的问题是选择哪种药物进行治疗。考虑到乙肝患者需长期治疗，因此，在选择药物时需权衡长期疗效（抗病毒能力和持久应答）与治疗的风险（副作用和耐药性）、治疗费用、以及医生和患者喜好等之间的利弊关系，应该选择抗病毒作用最强，耐药率最低，副作用最小的药物。

目前已批准的乙肝抗病毒治疗药物分为干扰素和核苷（酸）类药物两大类。干扰素包括干扰素α-2b和Peg-干扰素α-2a，核苷（酸）类药物主要有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。干扰素的特点是通过免疫调节发挥作用，其疗程固定。但是，干扰素需注射使用，患者耐受性差，而且不良反应较大，通常会引起流感样的反应、骨髓抑制以及周围血象的下降等，不适合长期治疗。另外，干扰素直接抑制病毒的能力也相对较弱。核苷（酸）类药物的特点是能直接抑制乙肝病毒DNA复制，病毒下降的速度快，1-2个月就能明显见到效果。此外，这类药物为口服用药，患者耐受性好，不良反应很小，适合慢性乙肝的长期治疗。几个重大研究结果的比较显示，核苷类药物抑制病毒复制的能力强于干扰素。而几个核苷类药物间，恩替卡韦、替比夫定和替诺夫韦的抗病毒作用又强于拉米夫定和阿德福韦（图3、4、5）。另一方面，由于HBV 难以根除，多数病人需要长期抗病毒治疗。在长期治疗过程中，耐药是核苷类药物面临的最大问题。资料显示现有核苷类药物中拉米夫定耐药率最高，5年达70％，其次是替比夫定，2年后达到9－22％，阿德福韦在HBeAg阴性病人中5年耐药率达30％，而恩替卡韦的耐药率最低，核苷初治病人中4年累计基因型耐药发生率仅1％左右。由此可见核苷类药物特别是恩替卡韦在慢性乙肝治疗中的优势。而在拉米夫定耐药的病人中，继用其他的核苷类药物时耐药率明显增高，如拉米夫定耐药病人改用ADV治疗后2年耐药率可达20％。这提示初治病人初始用药的选择很重要，如果选择耐药率高的药物，一旦出现耐药，会给后续的治疗造成困难。

综合考虑慢性乙肝的疾病特征，结合各药物的临床疗效及耐药性，美国乙肝治疗指南明确提出，对于慢性乙肝患者，如有可能，需使用最强效且耐药率最低的药物进行抗病毒治疗。

在目前批准的核苷类药中，恩替卡韦抗病毒能力最强，且耐药率低，可作为首选药物。

怎样对应答进行检测？

对于患者血清HBV DNA的监测，基线时最好使用实时PCR法进行准确定量。在治疗或随访过程中，每3月，至少每6月监测一次。如发现有病毒学反弹的患者，需对其进行基因型耐药检测。

HBeAg阳性患者的血清转换情况（HBeAg消失并出现抗-HBe）可1年进行一次检测，发生血清转换后每6个月监测一次。

对于HBsAg血清转换情况（HBsAg消失并出现抗-HBs），HBeAg阴性患者可每年检测一次。

何时停止治疗？乙肝治疗最理想的结果是停药后病毒抑制（PCR法测得HBV DNA不可测）能持续。导致慢乙肝治疗停止的因素有很多，如：预先确定治疗时间、达到了治疗终点、初始应答不足或继发耐药导致的治疗失败、严重副作用、患者要求停止治疗等。然而，到底治疗何时可以停止呢？对于这个问题目前还有很多不同意见。有些专家认为乙肝病毒不能完全清除，停药后很可能会出现病毒反弹和肝炎复发，因此慢性乙肝应该象高血压一样，需要长期甚至终生治疗。而2007年更新的AASLD指南中建议：对于HBeAg阳性患者，发生血清学转换后再巩固治疗6个月以上。对于HBeAg阴性患者应长期治疗，直到HBsAg消失。肝硬化患者疗程不确定，需长期治疗。

慢性乙肝的治疗策略，东方与西方的比较

在西方，各个国家和地区慢性乙肝的治疗策略没有统一，但总体来说差别不大。依据血清HBV DNA水平，或综合考虑HBV DNA、年龄和肝脏疾病状态决定患者是否开始治疗。在药物的选择方面，不同国家和地区，推荐的一线使用的药物不同。

由于东方与西方国家的慢性乙肝疾病模式、病人对治疗的应答、医生和患者的偏好、以及经济体制不同，由此导致对于乙肝的治疗策略也有区别。在美国，由于病人对注射治疗的接受程度较低，对副作用的顾虑较多，干扰素的应用并不广，病人更愿意接受口服抗病毒药物。但在欧洲干扰素还是被普遍接受的。在亚洲，乙肝患者的HBV基因型主要为B型和C型，欧洲主要为A型和D型，美国为A-D型；在疾病感染的年龄上，亚洲患者感染主要发生在围产期，西方患者主要在儿童期或成年后感染。目前主要用于治疗慢性乙肝的6种抗病毒药物，东方和西方很多国家都已批准使用。由于不同药物价格相差较大，患者经济负担能力的差别也很大，而一些国家的卫生政策不顾冒着耐药率高且以后需挽救治疗的危险，选择最便宜的药物作为一线治疗药物，因此，各个国家和地区对于乙肝的治疗策略各不相同。另外，一些医生和患者各自的偏好也是影响治疗选择的因素。

总之，理论上讲所有HBV携带者都是潜在的抗病毒治疗对象，应该根据患者的HBV DNA水平，肝病活动状态和年龄等因素综合评估，选择合适的治疗时机。初治病人初始用药的选择很关键，应该选用抗病毒作用最强且耐药率最低的药物，同时加强监测和患者的依从性。慢乙肝治疗是一个长期的过程，使用核苷类药物，HBeAg阳性患者达到血清学转换后还需巩固治疗，HBeAg阴性患者疗程不确定，需长期治疗，失代偿肝硬化患者需终生治疗。

（莫凌整理，姚光弼审校）