小儿迁延与慢性腹泻

(1)年龄：迁延性腹泻多发生在1岁以内，难治性腹泻多发生在3个月以内。

(2)营养不良，容易使腹泻迁延，持久腹泻又促进营养不良，互为因果，恶性循环。 (3)免疫功能低下，首都儿科研究所腹泻研究组，观测29例迁延与慢性腹泻患儿免疫功能。发现粪便SIgA显著低于正常;CD4降低，CD8增高，CD4/CD8比值降低。说明体液与细胞免疫功能均降低。印度的研究表明，小儿由母乳改用动物乳喂养，1个月内迁延性腹泻发病率增加2～3倍，这可能由于减少了母乳内的保护因子及动物乳易受污染有关。

2.肠道微生物的作用 弧菌和病毒(包括轮状病毒)不引起迁延性腹泻，除此之外，国外报道多种引起急性腹泻的病原均可在迁延性腹泻粪便中检出。它们可分2组：

(1)急性与迁延性腹泻分离率相等的病原菌：如痢疾杆菌，沙门菌，产毒素大肠杆菌，空肠弯曲菌，耶氏菌，难辨梭状芽孢杆菌等。采用相应抗生素治疗之后，迁延性腹泻比较难以消除，可能与宿主免疫功能低下有关。

(2)迁延性腹泻分离率较高的病菌：它们有吸附型大肠埃希杆菌(EAEC)，致病性大肠埃希杆菌(EPEC)和隐孢子虫。这些被认为是迁延性腹泻的重要病原。据观察中国小儿迁延性腹泻，病原分离率低，主要是肠道消化功能没有恢复而致腹泻迁延不愈，因此在没有获得病原前，最好不要盲目应用抗生素。

3.肠黏膜继续损害 浙江医大附属儿童医院采用空肠黏膜活检，15例做了扫描电镜，11例作了透视电镜。均有超微结构异常，表现为绒毛萎缩，严重者表面坏死，小肠上皮细胞损害，胞浆溢出，细胞脱落。17例出现吸收上皮细胞表面微绒毛损害及糖萼丢失，表明肠细胞吸收面积减少，引起黏膜损伤及吸收障碍因素有微生物侵犯，双糖吸收障碍(尤其是乳糖)和蛋白过敏。由于肠黏膜损伤，屏障功能不全，吸收相当量的带有抗原性的完整蛋白质，触发免疫机制，损伤黏膜。胆汁中含有胆酸，其作用是使食物中的脂肪微粒化，易被吸收。当肠内细菌过度繁殖，胆酸被分解，从而影响脂肪吸收引起脂肪泻，另外肠内细菌可将胆酸转变为二羟胆酸(dihydroxy bile acid)，也可将食物中未被吸收的脂肪转变为羟脂肪酸(hydroxy falty acid)，这两种代谢产物一旦进入结肠，促使结肠分泌亢进引起腹泻。

4.黏膜修复迟缓 动物实验证实，蛋白质-能量营养不良延缓肠黏膜修复，微量元素锌、铁，维生素A，B12和叶酸缺乏也影响肠黏膜修复。

(1)病原体吸附在肠黏膜表面：但并不侵入和损伤黏膜，主要靠产肠毒素或细胞毒素引起宿主产生分泌性腹泻。肠黏膜上皮细胞不受损害，肠道黏膜完整，大便为稀水样，镜检无白细胞。该类腹泻以霍乱为代表(包括O139型霍乱)，产毒性大肠埃希杆菌(ETEC)肠炎，金黄色葡萄球菌肠炎，产气夹膜梭状芽孢杆菌，不凝集弧菌，蜡样芽孢杆菌及某些变形杆菌等所引起的腹泻都属于这一类。

肠毒素引起腹泻的机制，以霍乱研究得最为充分。这些肠毒素是通过激活腺苷酸环化酶(AC)来启动一系列病理机制的。AC可使细胞内的三磷酸腺苷(ATP)转变为环磷酸腺苷(cAMP)，进而促进细胞内一系列酶反应，导致肠细胞分泌功能增加，大量水和电解质排出，临床上表现大量肠液丢失和剧烈腹泻(图1)。

在这类以分泌性腹泻为主的疾病中，除了霍乱肠毒素以外，大肠埃希杆菌(ETEC)，和沙门菌分泌的毒素，血管活性肠肽(VIP)，前列腺素(PG)均可与黏膜细胞受体结合，激活上述的腺苷酸环化酶-cAMP系统，增加cAMP的浓度，引起大量肠液分泌和临床腹泻。

除了感染性腹泻以外，血管活性肽瘤(VIP瘤)，通过该瘤释出的VIP能激活肠黏膜的腺苷酸环化酶，刺激小肠大量分泌，出现霍乱样严重水泄，亦称为胰性霍乱。还有胃分泌瘤、甲状腺髓样瘤，某些神经节瘤，恶性类癌综合征，分泌性绒毛腺瘤都被认为是引起分泌性腹泻的疾病。这些非感染性疾病是通过VIP、激肽、前列腺素分泌增加，从而启动腺苷酸环化酶-cAMP系统，使cAMP增加，导致肠液大量分泌而引起腹泻的。

(2)病原体直接侵入上皮细胞：并在上皮细胞繁殖，破坏，进而进入固有层继续繁殖，并引起肠的炎症反应，导致肠黏膜弥漫性水肿，充血，肠腔内含黏液血性渗出物，黏膜坏死，形成浅表溃疡。临床表现腹痛，腹泻，里急后重，黏液脓血便为特征。以细菌性痢疾为代表。属于这类腹泻的还有：沙门菌肠炎，弯曲杆菌肠炎，耶菌肠炎，侵袭性大肠埃希杆菌肠炎(EIEC)，出血性大肠埃希杆菌(EHEC)肠炎及阿米巴痢疾等。

(3)破坏肠黏膜绒毛上皮细胞：病原体以破坏肠黏膜绒毛上皮细胞为主要机制的腹泻。这类病原体主要侵犯小肠绒毛上皮细胞，使肠上皮细胞变形，不规则，形成绒毛空胞，上皮细胞脱落，新生之肠上皮细胞功能不健全，消化吸收功能障碍，出现吸收不良现象。这类腹泻的特点为：①禁食可减轻腹泻。②肠腔内渗透压高于血浆渗透压。③粪内未吸收的电解质和其他物质形成其渗透压。大便内可含有较多脂肪成分。这类腹泻也以水样便为主。属于这类腹泻的疾病有：轮状病毒、肠腺病毒，诺瓦克病毒等所致的腹泻。此外致病性大肠埃希杆菌(EPEC)肠炎，隐孢子虫肠炎等也属于这一类。

感染性腹泻，病原复杂，临床表现各异，因此发病机制也不是单一的，不少疾病同时通过几种机制而引起腹泻。

(1)渗透性腹泻(osmotic diarrhea)：是指对一种可吸收的溶质发生吸收障碍，小肠远端和结肠的渗透压增高，导致液体由血浆向肠腔反流增加，使肠内容体积增大，肠管扩张，肠蠕动加速而引起的腹泻。这种情况常见于碳水化合物吸收不良。正常情况下，如果摄入食物是高渗性的，在食糜到达屈氏(Treitz)韧带时，液体即快速跨过十二指肠上皮细胞反流入肠腔，使之成为等渗性的。这部分液体必须在小肠远端再吸收。小肠近端对水和各种离子的通透性较高，Na 、Cl顺浓度梯度不断地分泌而在小肠远端和结肠，由于通透性减低，且未吸收的碳水化合物所形成的渗透压又可以抵制正常情况下，由Na 、Cl-主动运转驱动的水分再吸收，使大量液体向肠腔反流。到小肠远端时，Na 、Cl-被主动再吸收，而未吸收的碳水化合物未被再吸收，这就导致肠腔内的Na 浓度远低于血浆浓度。未吸收的碳水化合物还可进一步代谢为短链脂肪酸，如丙酸盐、丁酸盐、H2、CO2和甲烷，形成附加的渗透负荷，进一步加重了腹泻。渗透性腹泻的另一个特点是具有相当大的渗透间隙(osmotic gap)，一般大于50。渗透间隙可以用下列公式计算：

[Na (mmol/L) K (mmol/L)]2=测得的粪便重量渗透浓度(osmolality)mmol/L。如食物中没有吸收不良的溶质，则测得的Na 、K 浓度之和乘以2等于290。渗透性腹泻时，如粪便中电解质浓度降低，提示从结肠排出的等渗粪液中有其他渗透性物质在起渗透作用。渗透性腹泻的另一特点是小婴儿在肠道中吸收不良的碳水化合物被细菌发酵，形状乳酸，甲酸等小分子有机酸，使粪便的pH降低，一般pH5.5。综上所述：渗透性腹泻具有以下共同特点：①禁食后腹泻即停止。②粪便中含有大量未消化和分解的食物或药物成分。③肠腔内的渗透压超过血浆渗透压。④粪便中的电解质含量不高。⑤粪便的酸碱度降低(pH5.5)。

渗透性腹泻大多是由于对食物的消化和分解不完全所引起的。食物中的脂肪，蛋白质和碳水化合物在肠中必须经酶的作用才能消化吸收，如先天性酶缺乏，胰腺分泌不足或肝胆汁分泌减少或排泄受阻时，不完全消化的食糜成为不吸收的溶质，使肠腔内的渗透压高于血浆，从而导致渗透性腹泻。如先天性蔗糖酶异麦芽糖酶缺乏症(congenital sucrase isomaltase deficiency)，或成人及年长儿的原发性迟发性乳糖酶缺乏症(primary delayed lactase deficiency)等。此外缓泻剂乳果糖(lactulose)或镁乳(milk magnesia)也可以引起渗透性腹泻。

(2)分泌性腹泻(secretory diarrhea)：肠道对水和电解质的吸收是肠道吸收与分泌的净差。但总的说来正常人吸收大于分泌。如胃肠分泌大量增加超过正常的吸收能力，肠内过多的水分与电解质就造成腹泻。这类腹泻被称为分泌性腹泻。有人认为所有肠吸收细胞均具有吸收和分泌两种功能。另有人认为黏膜隐窝细胞是具有分泌功能的基本解剖单位，吸收则依靠肠绒毛腔面上皮细胞。当上皮细胞的绒毛遭到大量破坏时，吸收减少，分泌增加则导致分泌性腹泻。但许多分泌性腹泻可以发生在小肠形态完全正常的患者。分泌性腹泻的机制涉及多种因素，肠毒素，血管活性肠肽(VIP)，降钙素，前列腺素，血清素等，以及胃和胰的高分泌，胆酸，脂肪酸，缓泻剂等有刺激分泌的作用。其中肠毒素通过启动cAMP，刺激大量肠液分泌的机制研究得比较清楚。先天性失氯性腹泻也属于分泌性腹泻。分泌性腹泻具有如下特点：①排出大量水样或米汤样粪便，每天可达5升左右。②粪便含大量电解质与血浆渗透压相同。③粪便中无脓血和脂肪。④一般无腹痛。⑤肠黏膜组织学检查基本正常。⑥禁食后腹泻仍不停止。单纯性分泌性腹泻少见，多数腹泻病常表现为分泌性、炎症性、渗透性腹泻与肠道功能紊乱等几种机制并存。

(3)吸收不良性腹泻：小肠吸收不良是腹泻的重要发病机制之一。在正常情况下，消化道内的液体，98%被重吸收，这就要求消化道要有足够的面积与健全的吸收功能。凡能损害消化道内吸收面积，影响消化道吸收功能的疾病，均可影响肠内液体重吸收而导致腹泻。吸收不良性腹泻大致分以下几种情况：

①黏膜透过性异常：这是由于小肠黏膜细胞的绒毛或微绒毛变形和萎缩引起小肠有效吸收面积的缩小，使黏膜透过水和电解质减少。此种腹泻见于小儿乳糜病，热带和非热带脂肪泻(热带和非热带口炎性腹泻)等。

②吸收面积减少：如远端小肠切除，可影响胆盐的吸收而过多地进入结肠。胆盐刺激肠黏膜导致脂肪吸收不良和严重水泻。

③肠黏膜充血：各种原因引起肠道黏膜充血水肿影响营养物质吸收，从而发生腹泻。

④细菌繁殖过多：细菌分泌的毒素影响消化酶的作用，其分解产物可结合胆盐，使脂肪失去形成微胶粒的能力，以致妨碍食物的消化吸收，引起脂泻和腹泻。

⑥淋巴梗阻：肠道或肠系膜淋巴结的淋巴瘤、结核病、恶性组织细胞病、原发性肠道淋巴管扩张症、肠系膜淋巴结或乳糜池为癌肿所转移时，均可由于淋巴梗阻而发生脂肪吸收不良和腹泻。

(4)肠道运动紊乱所致腹泻：肠道运动减弱和停滞可因细菌过度生长而导致腹泻。肠蠕动亢进，则减少食物通过时间，影响水分的吸收，也可以引起腹泻。结肠运动异常引起的腹泻见于婴儿结肠易激惹综合征。此外，迷走神经切除术后、胃切除术后，甲状腺功能亢进等病时亦可见到。腹膜炎，腹腔和盆腔炎症亦可反射性地引起肠蠕动增加而致腹泻。肠蠕动增加性腹泻的特点为：①粪便稀烂或水样。②便检查少见炎性细胞。③肠鸣音明显亢进。④常伴有腹痛。肠道运动紊乱所致的腹泻一般无特异性临床表现，在排除其他腹泻后考虑此种病机。

1.直接由于吸收不良引起的表现 体重减轻，生长发育延迟，面色苍白，可有舌炎，腹部膨胀和产气增多引起的不适。多有腹泻，如为脂肪消化不良则大便色淡，软便，油质泡沫样，量多，有恶臭，这种粪便往往易沾在便器上，不易冲掉。如于饮用牛奶后突发性腹泻，并伴腹部膨胀和产气，常表明患儿有乳糖酶缺乏。

2.继发于吸收不良的各种缺乏症的表现 营养缺乏的范围和程度与原发性疾病的病情轻重以及受累的胃肠道的区域和大小有关。许多吸收不良的患者有贫血，通常是由于铁的缺乏(小细胞性贫血)和叶酸、维生素B12的缺乏(大细胞性贫血)，可有神经系统症状如坐立不安、睡眠不宁、易受刺激等。可有维生素D及钙缺乏，出现惊厥、手足搐搦及骨骼、牙齿发育迟缓。脂溶性维生素K吸收不良可引起凝血酶原减少而致皮肤紫癜及出血倾向，核黄素缺乏可致舌炎和口角炎。蛋白质吸收不良可导致低蛋白血症性水肿，通常见于下肢。

3.迁延性腹泻与营养的关系 在腹泻期间生长发育可能减慢或停止，尤其在限制饮食时可发生体重下降。这在迁延性腹泻尤为明显。迁延性腹泻是蛋白-能量营养不良的重要原因。福建莆田示范县监测1245例5岁以下小儿的生长发育，发现受疾病影响的体重增长障碍曲线329例。其中停顿曲线121例，患者197人次，腹泻占41.9%，呼吸系统病占35.75%;体重下降曲线208例，患病269人次，消化系统病(主要是腹泻)占40.89%，呼吸系统病占44.61%。可见我国农村小儿半岁以后生长发育迟缓，腹泻病可能是重要原因之一。

(1)季节：夏秋季霍乱，痢疾，伤寒及沙门菌肠炎，食物中毒比较多见;冬季轮状病毒性肠炎多见。

(2)地区：霍乱及寄生虫病有流行区即疫区，如沿海地区流行季节要警惕霍乱。血吸虫病，华支睾吸虫病引起的腹泻均与疫区有关。

(3)其他：有无传染病接触史，预防注射史，周围有无同类病人等均有参考价值。

(1)婴儿：要考虑喂养不当造成的食饵性腹泻，难治性腹泻(多见于6个月以内病程2周以上的婴儿)对牛乳及黄豆蛋白不耐受性腹泻，先天性代谢异常腹泻。

(2)幼儿：要考虑感染性腹泻(各种细菌性肠炎)，某些迁延性腹泻(轮状病毒或高糖低脂饮食)，蓝贾第鞭毛虫病，某些肿瘤[神经母细胞瘤，能分泌血管活性肠肽(VIP)的胰腺肿瘤等]，还有先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症等亦多在幼儿期发病。

(3)较长儿童：学龄儿童除了菌痢、肠炎外，肠结核、溃疡性结肠炎、Crohn病，双糖酶缺乏症等亦常在青少年期发病。

3.喂养史 母乳喂养还是牛乳喂养，辅食添加情况，大便性状均对诊断及治疗有很大意义。

4.诊断标准 由于对迁延与难治性腹泻的研究与报道材料较少，因此定义未作最后确定。1982年5月全国小儿腹泻座谈会建议将腹泻病程在2周～2个月者称为迁延性腹泻，超过2个月者称慢性腹泻。归纳国内外材料，现提出以下2个诊断标准供参考：

5.粪便中还原物质检查 阳性显示近端小肠黏膜损伤，双糖酶缺乏，糖吸收不良。蔗糖为非还原糖，结果阴性。

6.粪便pH检查 pH5.5，糖类吸收不良经细菌发酵产生分子有机酸，导致pH降低，故测定pH有助于糖类消化不良的诊断。

7.右旋木糖(D-xylose)排泄试验 小肠吸收功能不良时，口服木糖后尿中排出量减少。

8.粪便中脂肪苏丹染色 阳性有助于小肠、胰、胆汁性脂肪泻的诊断。

9.血清免疫学检查 各种抗原抗体免疫学试验有助于各种感染性腹泻的病原学诊断，如肥达反应对伤寒、副伤寒的确诊。

11.动物接种和动物模型 结核杆菌培养困难，一般用动物接种，有利于确诊。

1.X线检查 X线在透视下，动态观察食管、胃、十二指肠、小肠、大肠直至肛门，整个消化道的运动功能，形态，有无溃疡，有无占位性病变都有很重要的诊断价值。对于胃、十二指肠溃疡，肠套叠，也可获确诊。对急腹症，肠胀气，肠淤血，坏死性小肠炎，肠穿孔，肠梗阻，均具有重要意义。此外通过钡剂灌肠可鉴别局限性肠炎、溃疡性结肠炎、吸收不良综合征等慢性腹泻病例。

2.超声波检查 腹部B超对胃肠、肝胆的形态，占位性病变等提供形态学诊断依据。

3.磁共振成像(MRI) MRI对肝脏肿瘤，特别是肝脏恶性肿瘤与囊性病变的鉴别诊断很有意义。还可以用于炎性肠病及坏死性小肠结肠炎，淋巴瘤和外伤后肠壁血肿的诊断。MRI具有无放射损伤，检查无不适，无并发症等优点，但检查时间长，价格贵，临床只能选择使用。

4.CT检查 在小儿腹部疾病的鉴别诊断中起重要作用，主要用于腹部包块，腹腔脓肿、外伤、肝、胰等疾病的诊断和鉴别诊断。

5.纤维胃镜及纤维结肠镜检查 上消化道内镜包括3种：纤维内镜，电子内镜及被动式小肠镜。这些内镜具有影像清晰，可以拍照，录像，活检，便于治疗，目前已广泛用于儿科临床。上消化道内镜的适应证为：消化道溃疡，疑及黏膜炎症，呕血、便血，咽下困难和咽下疼痛，急性上腹和右上腹疼痛，反复呕吐，误服腐蚀物或异物。亦可用于介入治疗：止血，扩张狭窄，取出异物。

结肠镜的适应证：下消化道出血，慢性腹泻，疑及炎症性肠病，肿瘤监测，炎症性肠病，各种息肉病综合征等。介入治疗：摘除息肉，取出异物，中毒巨结肠排气，扩张狭窄及止血。

内镜检查是一项介入性检查，可以带来损伤及并发症，特别是医院内感染。对患儿也有一定痛苦，因此一定要严格掌握适应证和禁忌证，检查前后充分做好准备，减少并发症的发生。

6.病理检查 活体组织病理检查对腹泻的确诊具有决定意义。各种内镜的检查，使活检成为可能，为病理检查提供了材料，使病理与临床密切配合从而得出正确诊断。近年来通过胃肠道黏膜的组织学检查，对以下疾病的诊断取得了很大成绩：非热带性脂肪泻，炎症后肠病，牛奶及大豆蛋白不耐受，嗜酸粒细胞性肠炎，Crohn病，微绒毛包涵体病，急性出血性坏死性肠炎，先天性巨结肠等，通过组织学检查，为疾病的确诊提供了病理诊断。

7.腹腔镜检查 可在直视下或取活体组织做病理检查以明确诊断。

8.剖腹探查 对某些疑难病例，内科手段无法确诊，肿瘤不能除外，或者疑及某些外科疾患时，可采取剖腹探查手段，明确诊断，同时也便于通过外科手术予以治疗。

9.呼吸试验 自20世纪60年代，临床陆续开展了一些有应用价值的呼吸试验(breath test)。这些试验通常经过试餐后收集受试者呼出气，经过仪器对特定成分进行分析测定，达到对临床疾病的诊断目的。由于方法简便，无创伤性，且适合于各年龄组儿童患者，因此可广泛应用于胃肠病临床，成为诊断胃肠病的有效手段之一。

①乳糖氢呼气试验(lactose hydrogen breath test)：用于诊断乳糖吸收不良。

③诊断小肠细菌过度生长的氢呼气试验：可用于诊断小肠细菌过度生长。正常情况下小肠相对无菌，在某种病理情况下，如盲襻综合征(blindlloop syndrome)，空肠憩室，胃酸缺乏，胃大部切除后，回盲瓣切除，肝硬化，免疫缺陷等情况下，结肠细菌可在小肠上部生长，引起一系列症状，如腹痛，腹泻，脂肪泻等。本试验有利于上述疾病的确诊。

①检测脂肪吸收：14C标记的三油酸甘油酯呼吸试验为检测脂肪吸收不良简便可靠的方法。14C标记的三油酸甘油酯呼吸试验可以鉴别胰腺功能不全与非胰腺功能不全引起的脂肪泻。

②检测糖类吸收：应用天然富含13C-乳糖呼吸试验，可以诊断乳糖吸收不良。

③诊断小肠细菌过度生长：14C-甘氨胆酸试验可用于诊断小肠细菌过度生长。

④尿素呼吸试验：用于检测幽门螺杆菌。幽门螺杆菌为胃内感染的一种细菌，与消化性溃疡，胃炎等疾病有关。这种细菌含有相当高活性的内源性尿素酶，通过14C-尿素呼吸试验，可以检测出幽门螺杆菌感染，与细菌培养及组织学检查对照，其诊断敏感性可达98.7%，特异性可达97.1%。除了用于诊断外，还可以用于抗菌治疗后追踪检查，该试验能准确反映幽门螺杆菌的阴转、复发及再感染，因此可以作为疗效判定及筛选有效药物时的重要手段。目前已用于临床。

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