钙离子内流的症状起因

发布时间：2007-07-17来源：飞华健康网医生组17人关注

对自主神经系统的作用 强心甙对自主神经系统有直接和间接的作用，产生拟迷走神经作用和抗交感神经作用，并能调节心力衰竭患者的自主神经反射，使心血管系统的反射性调空得以改善。 强心甙使迷走神经活性增加 强心甙能增强压力感受器的敏感性，从而反射性得增加迷走神经穿出神经的张力；同时通过直接刺激中枢迷走神经核，使迷走神经传出神经张力进一步增加。此外，强心甙对周围胆碱能受体也有直接作用，因而可以增加它们对迷走神经刺激或增加心肌对乙酰胆碱作用的反应性。 强心甙对迷走神经的间接作用随药物血清浓度的增加有所不同当药物血清浓度较低时，强心甙主要引起迷走神经活性增强，对交感神经活性的影响不太明显，随着药物血清浓度的增高，迷走神经活性进一步加强，同时伴有交感神经活性的降低。关于强心甙引起交感神经活性减弱的机制，过去一直认为是由于药物 正性肌力作用，改善了心力衰竭患者的血流动力学，使迷走神经张力增加的结果。然而，观察强心甙对交感神经活性的直接记录表明，应用快速作用的强心甙制剂，在血流动力学发生 改变之前，就已经出现交感神经活性明显而迅速的减弱，而且用能引起 与强心甙产生相同正性肌力作用计量的多巴酚丁胺并未减弱 交感神经对肌肉的或性。说明强心甙对交感神经活性的抑制作用并不只是由于其正性肌力作用和迷走神经活性加强所致。随后进一步的研究证明，强心甙的交感神经抑制作用可能是通过使异常的心肺血管压力感受器正常化或加强其反射作用而产生的，而心肺血管压力感受器异常与心力衰竭时神经内分泌异常有关。 对神经内分泌的影响 降低血浆肾上腺素的活性 心力衰竭的患者应用地高辛可降低血浆肾上腺素活性，因而降低血浆AngⅡ和醛固酮水平。由于交感神经活动受抑制，其他血管活性物质如精氨酸血管加压素（AVP）等火星也随之降低，总之，降低血浆肾素血管紧张素系统的活性对改善心力衰竭的患者的预后有益。 降低血浆去甲肾上腺素水平

实验证明，短期使用地高辛能降低血浆去甲肾上腺素浓度。Mccall报道长期应用地高辛治疗亦可降低血浆去甲肾上腺素的浓度。去甲肾上腺素浓度升高反映交感神经活性增强，且加重心功能异常，是心力衰竭患者预后的决定因素。临床实际观察显示，如果心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素降低，其症状体征随之明显改善，相反，血浆去甲肾上腺素浓度升高，其治疗比较棘手，往往预后不佳。所以降低交感神经活性，降低血浆去甲肾上腺素浓度，是心力衰竭治疗的目标之一，亦为强心甙治疗心力衰竭机制之一。 促进心房钠尿肽（ANP）的分泌 心力衰竭是由于心房扩张，心房肌细胞伸张，心钠素分泌增多，且为神经内分泌系统所加强。心钠素具有强大的直接血管扩张 和利尿作用，并能增加细胞内的环磷酸鸟苷，抑制肾素的合成，对抗AngⅡ的缩血管作用，抑制渴感，醛固酮的分泌和血管加压素活动的能力。慢性心力衰竭患者，对循环高心钠素浓度的反应减弱可能与受体下调有关。强心甙促进受体对心钠素的敏感性，并增加心钠素的分泌，这可部分结实强心甙的利尿作用，但强心甙的促心钠素分泌机制，促利尿机制尚需进一步的研究确定。 改善心肺反射机制作用 心力衰竭患者寻在压力反射机制障碍，致使交感神经活性增加，神经内分泌异常。直立时，前臂血管收缩反映可反应心力衰竭患者是否存在心肺压力感受器功能障碍。从卧位负压到起立时，正常人可通过交感神经兴奋，引起前臂血管收缩；而心力衰竭患者，由于神经激素活性增强，已有前臂血管收缩，故对起立位时血管收缩反应不明显或丧失。实验证明强心甙能增大心力衰竭患者与正常人压力感觉器的敏感性，且是剂量依赖性，不同种属亦不相同，并且决定于压力感受器的功能状态。Ferguson等研究了中重度心力衰竭患者对强心甙的反应，观察到用强心甙后，前臂血管对下半身负压的反应正常化，提示 这是由于心力衰竭患者有障碍的压力反射机制趋于正常化的结果。 心力衰竭时，压力感受器棉感性降低的原因尚不完全清楚。但在实际心力衰竭中，压力感受器功能异常与Na+/K+-ATP酶过度激活有关。起搏诱发心力衰竭的狗，其颈动脉窦的敏感性降低，颈动脉注入毒毛花甙G，使过度激活Na+/K+-ATP酶泵功能降低，导致压力感受器敏感性增加。此外也有可能强心甙通过直接刺激受体，增加压力感受器的敏感性，或由于降低心脏充盈压和增加体循环血压，因而导致压力感受器敏感性增加。 强心甙仅有中毒正性肌力作用，纯效应无明显增加心肌耗氧量，又有明显神经内分泌调节作用，故在心力衰竭的治疗中，是一组比较适合的药物。目前提倡用小剂量（0.125mg/d）的地高辛持续用，此种治疗有效可能是强心甙的神经内分泌调节作用的结果，故主张把强心甙类药物列为神经内分泌拮抗剂或神经激素调节剂。

负性频率作用 降低窦房结的自律性 如前所述，心力衰竭时，心肺压力感受器敏感性降低，交感神经活性增强，导致窦性心动过速。洋地黄使新肺压力感受器敏感性增高或恢复正常，抑制交感神经活动，并通过中枢作用，兴奋迷走神经，而且，洋地黄的电生理作用亦可降低窦房结的自律性。因此，洋地黄的整体作用是降低窦房结的自律性，减慢窦性心律。 抑制房室传导性 洋地黄电生理作用是降低房室交界区的传导性，延长有效不应期；并通过兴奋副交感的作用，进一步抑制房室交界区的传导性，使传导减慢。 降低心室律 窦性心律减慢，心室律也岁制减慢；在室上性心动过速时，常伴心室律增快，如房性心动过速，心房扑动，心房纤颤是常伴有快速心室律。用洋地黄后由于房室交界区绝对不应期延长，迷走神经兴奋抑制房室传导功能，故室上性冲动穿过房室交界区传入心室减少，心室律减慢。持续性心房纤颤伴快速心室律者，用洋地黄减慢心室律，以保持适当的输出量，是洋地黄临床应用的最好指征。 利尿作用 强心甙对心力衰竭伴水肿的患者有明显的利尿作用。其机理主要有以下3点：①直接作用：强心甙在肾脏组织中分布比较多，浓度高，能减少肾小管对钠的重吸收而发挥利尿作用，此外强心甙通过抑制肾小管细胞膜Na+/K+-ATP酶而抑制钠和水的再吸收，从而增加排尿量；②强心后的继发作用：即心力衰竭 的患者强心甙治疗后，心肌收缩力加强，心输出量增加使肾雪柳及肾小球滤过律增加，排尿增加，为其主要利尿作用；③神经激素的调节作用：强心甙的神经内分泌调节作用前已述及，尤其是促进心钠素的分泌，增加受体对心钠素的敏感性，从而增加强心钠素的利尿作用。 血流动力学作用 心力衰竭时，心排血量减少，外周血管灌注不足，心肺压力感受器敏感性降低，交感神经兴奋，全身小血管收缩，外周阻力增大，心脏后负荷加重，导致心脏做功增加，耗氧量增加。强心甙的正性肌力作用，使心排血量增加，外周血管灌注增多。并且，强心甙使心肺压力感受器敏感性增高，抑制交感神经的活动，使外周血管扩张，阻力降低，心脏后负荷降低，降低心肌耗氧量，使心功能得到改善。因此，强心甙的中度正性肌力作用和神经内分泌作用相结合，是目前一个较理想的正性肌力药物。

心脏电生理作用 强心甙对心肌电生理的影响取决于其对心肌电活动的直接作用及通过自主神经系统的间接影响。在心脏的不同部位，强心甙的作用存在差别，且治疗量和中毒量的影响亦有不同。强心甙复杂的电生理作用见表。强心甙对心肌电生理作用分述如下： ㈠自律性 治疗量强心甙主要通过迷走神经而使窦房结及心房的自律性降低。迷走神经活性增高能提高细胞膜钾离子的通透性，促进钾离子外流，而使最大舒张电位增大（负值增大），增大与其阈电位的距离，4相缓慢除极达到阈电位的时间延长，表现为自律性降低。另一方面，由于迷走神经对浦氏纤维的影响极小，则强心甙提高浦氏纤维的自律性为强心甙的直接作用，其机制为：强心甙与细胞膜Na+/K+-ATP酶相结合并抑制其活性，结果使细胞内缺少钾离子，最大舒张电位减少（负值减少），与阈电位距离缩小，4相除极达到阈电位的时间缩短，所以自律性增高，这也是强心甙引起室性期前收缩的原因之一。 中毒量强心甙使不同心脏组织的自动起搏增多，这是震荡膜电位迟后除极所引起的触发活动。迟后除极是细胞内钙过多所引起的，过多的钙离子储存在肌浆网，线粒体等钙库中，由于储存量过多，钙库就会短暂，多次，少量地，震荡地将其释放入胞浆，这些钙离子再引起震荡性钠离子内流而产生迟后除极。 ㈡传导性 强心甙抑制心肌细胞的传导性是间接通过迷走神经而发生的。迷走神经抑制钠离子内六，减慢心肌细胞动作电位0相上升速度，降低反应性而减慢传导速度。另一方面浦氏纤维传导性降低是强心甙抑制Na+/K+-ATP酶所致，酶抑制的结果是最大舒张电位减少，膜反应性降低，传导减慢。 ㈢有效不应期 强心甙缩短心房的有效不应期，是间接通过迷走神经加速钾离子外流所致，3相钾离子外流加速就会加速复极，有效不应期缩短；房室结有效不应期延长是迷走神经抑制钙离子内流所致，钙通道被抑制，则其恢复时间延长，因此有效不应期延长；浦氏纤维有效不应期缩短是因为最大舒张电位减弱，复极时间缩短。 总之，强心甙与治疗效果密切相关的治疗量的作用主要有5方面：即降低窦房结及心房自律性，提高浦氏纤维自律性，减慢房室结传导速度，缩短心房有效不应期及缩短浦氏纤维有效不应期。 中毒浓度对电生理影响：由于强心甙明显抑制心肌Na+/K+-ATP酶，使钠离子升高，钾离子明显降低，导致心肌细胞最大舒张电位降低，自律性增高，心肌浦氏纤维兴奋性降低，房室结，浦氏纤维以及心肌传导速度延缓，呈现不同程度的房室传导阻滞；此外，中毒量强心甙还可使心肌细胞内钙离子浓度过高，钙离子呈现超负荷状态，使细胞内钙离子储库震荡性的释放和再摄取钙离子，同时细胞膜对钠离子的通透性增高，激发短暂的内向电流，心肌细胞膜出现迟后去极化，引起心肌触发活动，这是中毒量强心甙诱发心率失常的机制之一。 心电图表现 治疗量强心甙对心电图变化有明显影响，最早为T波变化，其幅度减小，压低，甚至倒置，ST段降低呈鱼钩状，是强心甙缩短2期平台期的反应，也是临床上判断患者是否服用强心甙的依据之一。T波的变化是强心甙缩小各部分心肌动作电位时间的差别所致；此外还可见PR间期延长和QT间期缩短，前者反映房室传导速度减慢，后者说明浦氏纤维和心室肌有效不应期和动作电位时程缩短。

强心甙的药理作用 直接增强心肌收缩性能 清新带的之一作用有一定的选择性，在对其他组织尚无明显作用时，已能明显加强心肌收缩性能。这种作用是对心肌细胞的直接作用。心肌收缩力加强时，心脏输出量增加，心脏排空完全，心房和静脉淤血减轻，全身循环改善，这种作用对衰竭的心脏尤为显著，对正常岁能增加心肌收缩力，但一般并不增加心输出量，可能因为强心甙有血管收缩作用，提高外周阻力，限制了心输出量。 加快心肌收缩速度 使完整心肌收缩有力而敏捷，表现为收缩时的最大张力提高，左心室压力最大上升速率（dp/dt max）增大，心肌最大缩短速度（V max）提高，即达到一定张力所需的时间减少，收缩间期射血速度加快，收缩末期排空更完全，可降低已增高的左室舒张压，有利于心室的充盈和增加心排血量。 不增加反而减少心肌的耗氧量 心肌的耗氧量主要受心肌收缩力，心率及心室壁张力等因素影响。功能不全而又扩大的心脏，心室壁张力显著提高，为维持高的张力就要消耗较多的氧。用强心甙后，心肌收缩力增高虽能增加耗氧量，但使心脏体积缩小，心室壁张力见效，心率减慢，所以总耗氧量并不增加，反而减少；但对于正常心脏因收缩性加强而增加心肌耗氧量。这是强心甙特别使用于治疗心力衰竭的重要依据，也是和肾上腺素等强心药物的主要区别。 正性肌力作用机制 洋地黄对正性肌力作用主要通过两个方面因素实现的：一是抑制细胞膜上的Na+/K+ATP酶；二是改变细胞内Ca2+浓度。洋地黄与Na+/K+ATP酶的特异结合部位后，使酶构象改变，抑制其活性，使钠钾泵作用受阻，细胞内钠增多，兴奋钠钙交换系统，使钠钙交换增多。此外，与酶相关 的磷脂对钙的亲和力增强，钙钾反应增加，钙又参与心肌动作电位期平台期，它进入细胞内的量虽不大，但可触发细胞内储存Ca2+的释放，使细胞的游离Ca2+增加，结果使细胞内钙浓度增加，从而增强心肌兴奋收缩耦联过程，使心肌收缩力增强。目前对洋地黄正性肌力作用机理的研究 如图示 在心机收缩过程中起重要作用的三方面因素为：收缩蛋白和钙调节蛋白，心脏物质代谢和能量供应及兴奋收缩耦联。研究表明，强心甙对前两方面因素无明显作用，而只对兴奋收缩耦联的关键物质钙离子有影响。强心甙选择性得与细胞膜上Na+/K+ATP酶相结合，并抑制其活性，这是强心甙对心肌细胞的原发作用。已明确Na+/K+ATP酶是强心甙的药物受体，通过特异得与Na+/K+ATP酶结合抑制其活性，使心肌细胞膜内外Na+/K+主动耦联转动受损，致使心肌细胞内离子浓度升高。正常时，在动作电位0为相内流钠离子时，细胞内钠离子浓度升高，但由于Na+/K+ATP酶有足够的储备力，能在4相中将过多的钠离子主动转运出去，所以细胞内钠离子只有一过性增多，只有强心甙过量或心率过速时才会引起细胞内钠离子积蓄，细胞内钠离子较高的一过性增多就会通过钠钙交换机制，增加钙内流，细胞内钙离子浓度增高，使心肌收缩力增强，产生正性肌力作用。此外，应该指出当Na+/K+ATP酶活性被抑制大约30%时，主要产生的是治疗效果，毒刑较小。若抑制程度增高，达到或超过60%~80%时，则将引起明显的毒刑反应，此时不仅细胞内钙离子超载，而且还严重缺钾，使心肌细胞自律性增高，传导减慢，易发生心率失常。