遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症

【疾病概述】

本病是一种具有家族史，在外周血片中可见到失去正常双凹盘形而呈球形的红细胞疾病。本病见于世界各地，男女均可发病，白人较多见。美国报道发病率为1∶4500。国内尚无确切发病率报道，似比欧美发病率低，但也并非罕见。HS的主要发病机制是由于红细胞膜骨架蛋白的某种成分（多数为膜收缩蛋白，其次为膜收缩蛋白和锚蛋白两者，区带3蛋白或4.2蛋白部分缺失，导致红细胞表面积减少，形成球形，易被破坏。红细胞破坏的主要场所在脾脏。已通过交叉输血证明，正常人红细胞在HS体内生存期正常，而HS病人的红细胞只有在无脾者体内才能正常。因而说明HS患者红细胞本身缺陷，才易在脾内破坏。

【遗传性球形红细胞增多症诊断要点】

诊断标准

1.临床表现a．贫血轻重不等，于再生障碍危象或溶血危象时加重，多表现为正细胞高色素性贫血。b．黄疸或轻或重。c．脾脏可轻度至中度肿大，多同时有肝肿大，常有胆囊结石。 d．半数以上病例有阳性家族史，多呈常染色体显性遗传。

2.实验室检查a．具备溶血性贫血的实验室检查特点。b．外周血可见细胞体小，染色深，中心淡染区消失的球形红细胞，数量可从1％~2％到60％~70％，大多数在10％以上（正常人5％，温育前加入葡萄糖或ATP可明显减少溶血。e．酸化甘油溶血试验（AGLT50）：阳性（150s以内）。f．应用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳进行红细胞膜蛋白分析：部分病例可见收缩蛋白等膜骨架蛋白缺少。若外周血有较多球形红细胞（>10％），红细胞渗透脆性增加，有阳性家族史，无论有无症状，遗传性球形红细胞增多症诊断可以成立；若外周血有较多小球形红细胞>10％，渗透脆性增加，但家族史阴性，须除外免疫性溶血性贫血、不稳定血红蛋白病等原因产生的球形红细胞增多，方可确定诊断；若有阳性家族史，但外周血小球形红细胞不够多（5％左右），须做渗透脆性实验、温育后的渗透脆性实验、自溶试验、酸化甘油溶血试验等加以证实；若外周血小球形红细胞不够多，又无阳性家族史，则诊断本病须借助较多试验，包括红细胞膜蛋白组分分析，基因分析等，并须除外先天性非球形红细胞溶血性贫血等方可诊断。

鉴别诊断

球形红细胞增多和渗透脆性增高均非特异性，因此HS需与一些其他疾病鉴别。主要有：①自身免疫性溶血性贫血（温抗体型）：可有黄疸、脾大，溶血明显时也可有球形红细胞出现，脆性试验升高。鉴别诊断主要是抗人球蛋白试验直接阳性，可为IgG和（或）C3型，自溶试验中加葡萄糖后在自身免疫性的溶血不能被纠正。②先天性非球形红细胞溶血性贫血：当外周血球形红细胞很少时，易与非球形红细胞溶血混淆。非球形溶血Ⅰ型可能通过GSH稳定试验、高铁血红蛋白还原试验证实，非球形溶血性贫血Ⅱ型在自溶试验中，先加葡萄糖，再温育不能被纠正。一些其他溶血性疾病，如G-6-PD缺乏症也可与HS并存；肝硬化及慢性感染所致脾肿大，也可诱发溶血和出现球形红细胞，临床应注意鉴别。

实验室检查

1.红细胞形态改变光镜下可见成熟红细胞形态变小，中心淡染消失或红细胞中心着色深浓，有球形立体感、细胞直径减少但厚度增大。球形红细胞在正常人血片中可见到，但一般不超过5％。在HS患者明显增多且均匀一致。扫描电镜下可见较多球形红细胞，但仍有些红细胞保持双凹形。由于区带3缺乏而致HS，80％患者除球形红细胞外，还可见较多蘑菇形红细胞。膜收缩蛋白β链变异与蛋白4.1结合差者可见有刺红细胞、膜收缩蛋白与锚蛋白同时缺乏严重的HS，除小球形红细胞外，还可见较多不规则球形红细胞。

2.渗透脆性试验异常在正常红细胞表面积大而体积小，对低渗盐水的抵抗力较大，在低渗溶液中吸收水后逐渐膨胀体积可能增加70％，超过此限细胞破裂而溶血。而球形红细胞表面积减小，吸水膨胀能力小，故脆性显著增加，但此法不够准确。红细胞定量脆性试验，较为敏感。用光电比色观察溶血程度，并计算50％溶血时的氯化钠浓度，正常红细胞的50％溶血的氯化钠浓度为0.39％~0.45％，红细胞经37℃孵育24h后，50％溶血发生在0.47％~0.50％氯化钠。值得注意的是红细胞脆性试验必须有正常对照。自溶试验也有助于HS的诊断。37℃孵育24h后，正常红细胞溶解度30min，HS显著缩短。

3.对红细胞膜蛋白的电泳分析和膜蛋白的基因分析，目前这些检测方法不能确切反应实际情况，更确切的方法是用放射免疫法或酶联免疫法测定每个红细胞表面的收缩蛋白量。

4.血红蛋白

临床表现

典型的HS有贫血、黄疸和脾肿大。多在幼年发病。国内报道的HS资料中85.7％在14岁以前确诊，确诊时最小的年龄为2d，年龄最大为61岁。临床可分为4型：①无症状携带者，多为典型球形红细胞增多症患者的父母，临床无异常表现，仅可发现红细胞渗透脆性增加。②轻型HS：临床无贫血，仅有胆红素轻度升高，红细胞渗透脆性增加和轻度球形变，如发生感染可出现明显溶血性贫血。此型患者常由于膜收缩蛋白或锚蛋白缺乏所致，系常染色体显性遗传。③典型HS：幼年发病，黄疸、贫血、脾大、红细胞球形变、渗透脆性增加有膜收缩蛋白和（或）锚蛋白缺乏，为常染色体显性遗传。④重型HS：膜收缩蛋白和（或）锚蛋白重度缺乏，系常染色体隐性遗传。HS可出现再障危象，研究发现其重要诱因是微小病毒感染，使溶血加重，抑制骨髓造血功能。自幼发病者，骨髓红系代偿性增生，红系可延伸到长骨的骨干，甚至到脊柱旁形成肿块。由于代偿性造血功能亢进，可伴叶酸等造血物质缺乏。由于胆红素代谢增加，色素性胆结石常见。此外，由于较大的球形红细胞不能通过皮肤微循环，可致淤滞性皮炎、下肢溃疡。

【遗传性球形红细胞增多症治疗概述】

在目前遗传性疾病尚未得到根本解决的情况下，脾切除是治疗本病的首选方法。脾切除后，虽然红细胞膜的缺陷和球形红细胞依然存在，但溶血停止，贫血得到持久的纠正。目前多数学者主张本病的大多数患者（包括只有轻度贫血者）在适当时期考虑脾切除术，以避免日后反复溶血发作或再障危象以及影响生长发育，预防胆石的形成等。术后复发罕见，多与副脾有关，所以手术中应切除副脾，并避免脾破裂而致脾组织植入盆腔。脾切除的主要并发症是由于脾是人体内最大的淋巴器官，可产生抗体（特别是IgM），婴幼儿时期对脾的依赖性较大，切脾后机体免疫功能受影响，因此可在切除脾后不久，甚至很多年后发生致死性感染，典型的临床表现为起病急，恶心、呕吐、高热、抽搐、昏迷、休克及DIC等，常在10~15h内致命，死亡率高达50％~70％，致病菌多为肺炎双球菌，其次是脑膜炎双球菌、大肠杆菌或其他革兰阴性菌。一般认为上述致死性感染发生率为3％~8％，多发生在4岁以下患儿，特别是2岁以下婴幼儿，多发生在术后2年内。因此国内外学者提出脾切除尽量在4岁以后施行，术后预防感染2年。国外建议所有接受脾切除术者均应接受多价肺炎双球菌疫苗注射。对无溶血表现HS无需处理。有急性溶血发作或再障危象者应予适当输血及有关对症治疗。由于溶血常伴有叶酸缺乏，补充叶酸有时可使贫血改善。