良性家族性新生儿惊厥概述

在羊角风、羊角风综合征及相关疾病1989年的国际分类中，良性家族性新生儿惊厥和良性特发性新生儿惊厥被归类至特发全部性羊角风和羊角风综合征中。严格意义上讲，这两种综合征并不完全符合特发全部性羊角风的诊断标准：没有典型的全部性棘一慢波放电。但有学者以为这种现象可能与中枢神经系统尚未发育完全有关。

良性新生儿惊厥特点为：预后好，精神运动发育正常，不出现继发性羊角风。影响预后的因素较多，其中病因学是最重要的。尽管有关继发性羊角风的问题仍然存在着不同观点，但是良性家族性新生儿惊厥和良性特发性新生儿惊厥均符合良性新生儿惊厥的诊断标准。对这类综合征熟悉的意义在于从新生儿期就可以猜测患儿的预后。

Rell和Teubel(1964)最先报道了一个良性家族性新生儿惊厥家系，包括三代8例患者先证者为男性，生后第3天开始出现惊厥，强直初期伴随紫绀，随后出现全身阵挛性抽搐，同时有面肌和眼肌受累，第2天又出现1520次惊厥事件。患者的弟弟在16个月后出生，出现了类似的临床表现。这2例患者曾进行多次间歇期脑电图检查，其3位受累支属各接受一次脑电图检查。作者发现其典型特征为：家族史阳性，间歇期脑电图正常，预后良好。

在第二个家系中，五代14位家族成员具有相似的临床病史(Bjerre，Corelius，1968)。多数病例在正常分娩后的第3天出现惊厥（常伴有紫绀），在1个月内停止发作。其中3例患儿在生后7个月、2例患儿在生后10岁内仍有偶发惊厥。

Quattlebaum(1979)曾报道了一个大的家系．惊厥发作在生后3天内出现者11例，在生后3周内出现者I例，在生后3个月内出现者3例：多数患儿在生后6~8个月仍有惊厥发作，否则其他方面一切如常。

这些血缘关系表明该综合征为常染色体显性遗传，已被随后研究报道所证实。曾有学者在伊朗犹太人中发现类似家系，据以为是常染色体隐性遗传，但由于表型不够典型无法诊断为良性家族性新生儿惊厥。

经过对17个良性家族性新生儿惊厥家系中208名先证者同胞兄妹及其后代进行评估发现分离比为42%，这对遗传咨询具有重要参考价值。外显率等同分析结果为85%，这意味着约有15%的个体只是突变基因携带者而不出现惊厥发作。

目前，对良性家族性新生儿惊厥人群发生率最具权威性评估为加拿大纽芬兰以人群为对象的前瞻性研究，该全部产科和新生儿单元均被列为研究对象。1990年1月1日至1994年12月31日间出生的34615例活婴中有5例符合良性家族性新生儿惊厥，与Ronen等1993年报道的家系无血缘关系。因此，在活婴中良性家族性新生儿惊厥的发病率为14.4/100000。

自从White和Skolnick(1982)报道应用DNA多态性进行连锁分析后，羊角风遗传学研究发生质的奔腾。20世纪80年代中期Qualtlebaum(1979)报道的家系患者为此种研究方法中最佳候选病例，共有19例患者符合良性家族性新生儿惊厥的诊断标准。1989年，Leppert等发现了两个多态性位点(D20S19和D20S20)，与上述家系病变位点紧密连锁，当与两个位点进行综合分析时LOD值为5.64，随后报道的1个包括69例患者的纽芬兰家系、1个北欧家系和6个法国家系进一步证实了这一发现。这些研究结果证实良性家族性新生儿惊厥基因连锁位于20号染色体长臂，这是第一个经连锁分析证实的羊角风综合征，并把该综合征命名为EBNI。

但是一个美籍墨西哥三代家系并不与D20S19和D20S20连锁，提示该综合征突变位点具有异质性，并进一步发现该家系与8号染色体长臂上一个位点紧密连锁，证实了该综合征突变位点的异质性，并将位于8号染色体长臂上的良性家族性新生儿惊厥综合征位点称为EBN2。后来在一个北欧家系中也证实了该综合征的这一突变位点。还有一些家系既没有与20号染色体长臂(20q)连锁，也没有与8号染色体长臂(8q)连锁目前尚不清楚这些家系是否在20q和8q的调节区和内含子区有未检测到的突变，也不排除另有其他基因位点受累的可能。其中原因可能与家系成员太少，不能进行有效连锁分析有关。

早在1998年曾有3篇文章报道了EBN1和EBN2突变基因序列。在Bjerre和Corelius(1968)家系中亚显微结构缺失，Singh等(1998)将EBN1突变位点定位在20号染色体长臂。对跨越缺失区域进行互补DNA克隆，发现一个与KCNQ1同源的新基因，废基因被命名为KCNQ2，分析其他5个ENB1家系发现两个跨膜错义突变、两个移码和一个剪接位点突变，KCNQ1是与心脏长QT间期综合征相关的钾离子通道基因。

在人类基因组数据库搜索中发现在8q24区域有一个与KCNQ2序列同源的基因，被称之为KCNQ3。已经确定为KCNQ3美籍墨西哥家系的表型与EBN2完全不一致，该家系基因高度守旧的通道孔区域存在单一的错义突变。最近，Hirose等(2000)对6个日本家系研究以证实KCNQ3基因突变，在1个家系中发现孔区错义突变，并影响到美籍墨西哥家系中发现的基因突变相关氨基酸相邻的一个氨基酸。由于KCNQ3突变相关患者太少，还不能得出最后结论。研究发现在鼠的大脑发育期，KCNQ3的表达要晚于KCNQ2，尚未在人类得到证实。

在一项独立研究中，Bievert等(1998)应用20q13.3的一段DNA序列对已经明确与KCNQ1有部分同源的人类胚胎脑组织cDNA片断进行确认，在一个与20q13.3染色体连锁的澳大利亚高加索良性家族性新生儿惊厥的大家系中，发现5个碱基对的插入，这一突变导致肽链合成提前结束并剪切掉300多个氨基酸。在该家系中这种插入与良性家族性新生儿惊厥存在共分离现象，但并未见于热性惊厥。当剪切的KCNQ2蛋白在蟾蜍卵母细胞表达时，没有检测到电流。

这三个基因(KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3)是新近发现的一个基因家族，有别于其他羊角风基因，另有其他两个基因已经确定：KCNQ4定位于lp34．在内耳中表达，在常染色体显性遗传性耳聋的一个类型中存在突变；KCNQ5位于6q14，在脑亚区和骨骼肌中表达不时有新的EBN1家系报道，这些家系在发作表现或突变类型上各不相同。在一个日本家系中有6例良性家族性新生儿惊厥患者，其中2例后来出现伴中心一颞区棘渡的良性羊角风。在西西里岛的一个四代10例良性家族性新生儿惊厥家系中，发现在远端非守旧C端有1个碱基对缺失，使最后的7个碱基对发生改变，终极导致多达56个氨基酸改变。大多数已经发现的突变均位于细胞质的C端区域，而不是在通道区域或电压敏感区域，这是一个值得重视的现象。Lee等(2000)报道了一个苏格兰良性家族性新生儿惊厥大家系，该家系的KCNQ2突变类型先前从未见有报道，该家系病例临床表现形式多样，包括晚发部分性发作及相应局灶性神经功能障碍，但是没有充分证据表明突变类型和惊厥史之间存在明显的相关性。

1998年对致力于M-电流（M指毒蕈碱抑制）机制研究长达20余年的遗传学家和电生理学家都是很重要的一年，M-电流参与钾离子传递的慢激活和失活过程，后者在神经元兴奋性变化中起到重要作用，当离子通道开放时钾离子外流或氯离子内流，细胞内电负性进步即超极化，因此兴奋性降低。而钾离子通道必奋性下降也就使产生动作电位所需要的兴奋性电位总量减少。

在蟾蜍卵母细胞中KCNQ2或KCNQ3单独表达仅产生少量的钾离子电流，但是两个基因同时表达产生的电流比单独表达时高Il倍。此外，KCNQ2和KCNQ3共同表达产生的传导通道符合M-通道的必备条件，因此被称为M-通道。良性家族性新生儿惊厥与KCNQ2或KCNQ3突变有关，后者导致该通道电流幅度的轻度下降，但并未影响该通道的其他特征，因此提示良性家族性新生儿惊厥的显性遗传特性和惊厥易感性是单倍体缺乏所致，而并非功能增强的毒性作用或显性一负效应。

免疫定位研究有助于在良性家族性新生儿惊厥临床工作中某些问题解释，如在体细胞、人类海马结构及大脑皮层的多形和锥体神经元的树突中发现有KCNQ2和KCNQ3印迹，在海马苔藓细胞和颗粒细胞的轴突和／或终端上有KCNQ2的通道表达，但并没有KCNQ3表达。

Rogawski(2000)以为良性家族性新生儿惊厥随着大脑发育而逐渐缓解，可能与多种不同钾离子通道表达发生的复极化储备增加有关。此外，在携带有良性家族性新生儿惊厥基因的成年羊角风发作易感性增加与长QT综合征相似，假如没有诱发因素的存在可以一直没有临床症状出现。

一个具有重要意义的发现有必要进行扼要介绍，在20世纪80年代发现氟吡汀具有一定程度的抗惊厥活性。经过合成研究发现在动物模型中氟吡汀和瑞替加滨的化学衍生物具有明显抗惊厥作用。在新近基因表达研究中发现，瑞替加滨对KCNQ2/3电流具有明显影响，导致钾离子通道在超极化膜电位较高的情况下得以开放，并且减慢了通道封闭的速度，但并不改变钾离子通道的选择性。

Rundfeldt和Netzer(2000)在良性家族性新生儿惊厥临床相关问题的细胞学研究中，对KCNQ2（1例错义突变的良性家族性新生儿惊厥患者）和KCNQ3的表达进行了观察研究，发现瑞替加滨可以使突变相关激活阙值恢复到正常的负性电位状态，进而细胞稳定性得以维持。这些学者以为瑞替加滨为第一个针对羊角风综合征病因的靶向抗惊厥药物，使离子通道病特定缺陷得以修复。此外，进步M-通道开放也有助于减少由其他病理机制导致的羊角风发作。Rogawski(2000)以为药业研究职员已经发现选择性更高的KCNQ2/KCNQ3钾离子通道开放剂，其抗惊厥作用已经在体外和动物模型研究中证实。

这些研究结果表明确定羊角风易感基因可以为基础神经生物研究和新药发现提供新的方法，同时也进步了我们对羊角风综合征病理机制的熟悉。

一种特发性综合征的基本概念是没有任何病因可寻，家族良性新生儿惊厥为典型的特发综合征之一。

当发现新生儿惊厥时，首先要排除导致惊厥的可能病因，如缺氧一缺血、代谢、感染等，因此需要进行生物学和腰椎穿刺检查。假如患儿的神经系统功能正常．CT扫描不会有异常。我们可以通过排除法诊断良性家族性新生儿惊厥(BFNS)。并通过调查新牛儿惊厥家族史进一步确诊。

自从Rett和Teuber(1964)的第一篇论著发表以后，医学文献中已见有355例报道，这些新生儿患者来自44个家系，家系受累成员从一代到五代不等。

文献中报到的病例均为足月顺产（不包括1993年Ronen等报道的3例），出生时体重均正常，生后1分钟APGAR评分均高于7分，所有新生儿均未进过重症监护病房。在出生和惊厥出现之间为无症状期：

该病在男女之间的分布大致相同。约80%病例在生后第2或第3天开始出现惊厥，但在部分患儿中惊厥发作较晚，于出生后1个月内甚至迟至3个月发病。Ronen(1993)在大量家系研究中发现：2例早产儿在生后1个月开始出现惊厥。早产儿在神经系统发育到足月之前不会出现羊角风发作。这一理念对该综合症严格的年龄依靠性诊断标准具有重要意义。

多数患儿神经功能状态正常，在发作间歇期仍可以正常吸奶，在部分患儿中可见一过性稍微肌张力减低，所有患儿都无需转到新生儿重症监护病房，在视频脑电图监测临床应用之前，据以为最初报道的家系病例为阵挛发作，有窒息。有2例患儿为强直发作。阵挛或强直发作时间很短（持续1~3min），在7天内反复发作，然后有些患儿会在接下来的几周内出现孤立性惊厥。在以往文献中已报道过惊厥表现形式，但没有证据表明这些患儿的惊厥表现相同）。最近，Ronen(1993)通过对大量家系进行分析列出了70次惊厥发作的全部临床表现形式。他们发现多数发作以强直、植物神经症状、眼一面部症状等开始，并以混合形式出现。Hirsch(1993)在3例患儿中应用视频脑电图监测到14次惊厥发作，所有惊厥均从强直期开始，以左侧或右侧为主，同一例患儿的两次不同发作可以各有不同，常伴有心动过速和一过性呼吸暂停，阵挛（局灶性或全身性）抽搐中可伴有发音或咀嚼。我们在3例患儿中应用视频脑电图监测记录惊厥发作（未发表资料）：发作形式比较刻板，开始表现为弥漫性肌张力增高和一过性呼吸暂停，随后出现植物神经症状、眼面部症状、对称或非对称性肢体阵挛抽动等。Bye(1994)报道l例新发现良性家族性新生儿惊厥病例，借助录像带记录到2次惊厥发作，这两次发作均从唤醒开始，但其中一次摸索和阵挛运动始终局限于左侧肢体，另一次发作中阵挛运动后继之出现全身泛化。

从这些不同的视频脑电记录中可见多数发作开始为弥漫性强直抽搐，随后出现为各种植物神经症状和运动改变，这些表现可为单侧性也可以是双侧性，可为对称性也可为非对称性。只有Bye(1994)报道的病例发作不是从强直开始，未见有肌阵挛发作报道，也没见有痉挛或真正意义上的全身强直一阵挛发作报道。

据发现，间歇期脑电图正常，伴局灶性或多灶性改变的交替型异常，即0-尖渡交替型异常等。从未见有报道预后不利的脑电图型，如突发性电活动消失或爆发一抑制型脑电图等。

在最早的文献报道中，部分惊厥得以记录，但其脑电图资料欠完整未能发表，我们记录的病例中发作期放电形式与Ronen(1993)和Hirsch(1993)报道的病例非常相似。脑电图发作起始为背景活动的全部性递减，随后出现局灶性或全部性棘渡或慢波，只要临床表现不消失此种脑电图异常会持续存在，惊厥发作过后会出现长时间持续性低平波幅脑电图。Hirsch等(1993)对发作期脑电图详尽分析后发现低平波幅脑电图可持续5~19s不等，惊厥可持续长达59--155s，所有这类典型的良性家族性新生儿惊厥(BFNS)患儿均定位于20号染色体。

所有电一临床表现研究资料均支持为全部性发作类型。Aso和Watanable(1992)对此提出质疑，在他们l例3个月龄的良性家族性新生儿惊厥患儿中记录到一次单侧性发作。然而Hirsch等(1993)以为发作初期脑电图低平波幅改变为全部性，在惊厥发作过程中随后出现的症状（强直，窒息，阵挛期）与儿童和成人全身强直一阵挛发作的症状桂同；因此这些学者以为在强直或阵挛期某些临床症状和脑电图表现从非对称性形式出现可能与出生后最初数周胼胝体发育不成熟有关。

Bye(1994)再次指出有关良性家族性新生儿惊厥与特发全部性羊角风的相互关系问题：在1989年羊角风分类颁布时还没有良性家族性新生儿惊厥的视频记录，然而现在看来某些惊厥发作属于部分性，但多数惊厥发作属于全部性。无论如何我们不建议将这类综合征归于全部性综合征中：电临床表现更接近于部分性羊角风，例如良性家族性婴儿惊厥(BIFC)或伴有中心颞区棘波的羊角风，两者都是良性年龄依靠性局灶性羊角风综合征。Watanable等(1992)也持相同的观点。

有关良性家族性新生儿惊厥(BFNS)治疗目前尚未有指导方案，在以往诊断的病例中无任何特殊治疗。药物治疗方案依所在国家、洲及论文发表的年代而各有不同。

多数患儿服用苯巴比妥，维持治疗2-6个月，疗程更长者极少。在我们看来丙戊酸钠可快速有效的控制惊厥发作。另有部分学者也曾试用苯妥英治疗。传统观点以为没有必要用一种以上的抗羊角风药物。假如在惊厥开始发作就给予治疗，可在3-个月内完全控制发作。

目前尚无关于良性家族性新生儿惊厥的纵向研究报道。我们在回顾文献时发现良性家族性新生儿惊厥患儿发生热性惊厥危险性为5%．与普通人群热性惊厥的概率相同(Plouin，1992)。在这些婴儿中发生继发性羊角风的均匀风险为11%，高于普通人群。然而，在这些患儿中未见有重症羊角风病例出现。Maihara等(1999)报道了2例良性家族性新生儿惊厥同胞患者，后来出现伴中心颞区棘波的羊角风：这两例患儿应用卡马西平治疗后停止发作，精神运动发育正常。在这些患良性家族性新生儿惊厥的患儿中没有发现精神运动发育迟滞或智力障碍。

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（编辑：宛中）