肌萎缩侧索硬化的早期诊断及规范治疗

肌萎缩侧索硬化具有独特的临床症状和体征，而且它的进行性进展的病程模式也与其它疾病不同。在就诊过程中，患者一般会到不同科室就诊，甚至神经科医生也可能不能在病程早期识别肌萎缩侧索硬化。一旦考虑肌萎缩侧索硬化，在确定诊断之前要完成许多实验室检查，因为肌萎缩侧索硬化通常被当作“排除性诊断”。许多医生不愿意直接做出肌萎缩侧索硬化诊断，总是希望发现一些对药物治疗有良好反应的疾病，因为肌萎缩侧索硬化是致命的。肌萎缩侧索硬化没有特异性的诊断标记物，但是对肌萎缩侧索硬化特点有经验的医生可以直接做出临床诊断。有许多医师认为没有必要进行早期诊断，觉得早期诊断对肌萎缩侧索硬化患者没有什么利益。但从心理学上讲，即使预后不良的疾病，没有明确的诊断也会造成患者的困扰和焦虑。早期诊断可避免繁杂的和潜在的昂贵就诊过程，并加快未来的计划。早期诊断也可以在细胞出现较少的不可逆损害时提供神经保护剂治疗。在SOD1基因突变实验动物模型和人类的研究表明，运动神经元损失之前的一段时间内的细胞功能障碍可能是可逆的。高效的诊断使患者不用为了进行排除性检测而长时间等待。早期诊断可以节约费用，也可以使患者早期进行药物干预。

由于肌萎缩侧索硬化发病的隐匿性，使得在加快其诊断中识别可以怀疑该病的症状非常重要。对于肢体首先受累的患者，下运动神经元的丢失比上运动神经元丢失产生的功能障碍更多。而对于首先出现球麻痹的患者，其早期功能障碍更多是上运动神经元的丢失。肌无力和肌萎缩是最常见的临床表现，但患者就诊往往是因为注意到无力，常常忽视肌萎缩，甚至到很严重的程度或出现明显的肢体不对称时也未注意，而很早注意到肢体萎缩的情况往往是脂肪萎缩。表现为手部不典型症状和手部固有肌无力和萎缩的肌萎缩侧索硬化患者经常最先被诊为腕部正中神经（腕管综合征）或肘部尺神经（肘管综合征）的单神经病。但是这些假阴性诊断比较容易排除，因为大多数慢性严重的腕管综合征病例很少出现掌凸面的肌萎缩。在早期肌萎缩侧索硬化，肌萎缩可能出现在第一背侧骨间肌，但掌面肌肉通常也出现无力，这使与尺神经单神经病不符。广泛的手部肌萎缩和无力可能首先提示神经根病变，但累及颈8或胸1神经根的颈神经根神经病并不常见，而且很少严重到引起手部固有肌萎缩。在这些情况下，颈椎影像学检查可以清楚的显示相关神经根的受累。下肢的症状，如踝背屈无力，可提示腰4-5神经根病，但对患者更深入的检查往往会发现肌无力的分布超出了神经根的支配范围，通常还累及拇趾屈肌或臀和膝屈肌。

以肢体起病的肌萎缩侧索硬化患者较少同时表现出上运动神经元体征和症状，当表现出上运动神经元体征时，症状包括痉挛步态或手部精细运动控制困难。相反的，球部起病的患者上运动神经元症状早期就出现，包括言语含混、构音不清、舌头搅动食物困难以及吞咽障碍。假性球麻痹的表现，特别是情绪不稳或情感障碍，是肌萎缩侧索硬化诊断中的重要症状，因为它们是神经轴最头侧的上运动神经元表现。但情感障碍常常被患者及其家属忽视。

由于肌萎缩侧索硬化没有特定单一的检查，并且没有疾病敏感和特异的生物标志物。诊断主要建立在症状，临床检查结果，电生理，神经影像学和实验室检测结果的基础上，必需非常谨慎地排除临床表现和肌萎缩侧索硬化类似的疾病。约5-8％明显表现为肌萎缩侧索硬化患者实际是其他疾病，其中50%有可能可以治疗，应定期回顾诊断。日本淡路岛制定的新电诊断标准添加到埃斯科里亚尔标准中提高了诊断的敏感性，改善了早期诊断。经验表明，积极做出肌萎缩侧索硬化的早期诊断，误诊风险并不会增加。

肌萎缩侧索硬化是临床诊断。对其全面评估可以通过一套规则进行，以达到最优化的临床和经济效率。

像其他疾病一样，肌萎缩侧索硬化早期就应该开始治疗，因为那时尚有较多运动神经元的存活，可以从治疗性干预中获益。研究结果显示在病程早期运动神经元丢失的速度较快，而后丢失速度减缓，运动神经元丢失的时间曲线符合指数曲线。这些发现解释了存在相对脆弱的运动神经元和相对强壮的运动神经元。治疗主要针对易受损的神经元。

肌萎缩侧索硬化是一种进行性的疾病，药物治疗目的是减慢进展的速度，而不是恢复肌力或功能。力如太在双盲安慰剂对照试验中显示出可延长患者的生存期。另一个评价药物疗效的方法是测量患者从一个健康状态转化到病情严重状态的时间将更长。肌萎缩侧索硬化的早期诊断可以使患者更早的接受力如太治疗或进入其它药物试验，从而有更多机会证实药物的疗效和从中获益。

至目前为止，力如太是唯一在四个I类研究被证明减缓肌萎缩侧索硬化病程的药物，考柯兰系统评价每天口服100毫克力如太18个月的治疗后可提高1年生存率15％，生存期延长3个月。有明显的剂量效应。五个临床数据库的四期回顾性研究表明，生存可能会延长6个月到21个月，但这些估计有可能受统计偏差的影响。该药物安全，很少有严重的副作用。大量其他药物在肌萎缩侧索硬化已经过检测，遗憾的是结果均为阴性。肌萎缩侧索硬化的干细胞疗法仍处于实验阶段，国内少数单位无视临床规范及伦理，盲目在患者中进行治疗。欧洲神经病学联盟指出不少肌萎缩侧索硬化患者在一些未经过科学论证的单位进行嗅鞘细胞脑内移植，导致严重的副作用。

呼吸系统并发症是患者死亡的主要原因，主要由于膈肌无力合并误吸及感染。直立位用力肺活量检查使用最广泛，应定期进行呼吸功能评估。无创正压通气可增加生存期并提高患者的生活质量，是减轻呼吸功能不全症状的首选疗法。通常夜间开始治疗，以减轻夜间肺换气不足的症状。有创机械通气可以延长肌萎缩侧索硬化患者生存期，在某些情况下会持续很多年。然而，有创机械通气无法改善生活质量，一些患者有发展为闭锁状态的风险。其次有创机械通气昂贵，显著影响患者和照料者的情感和社会交往。

在诊断时患者的体重下降是生存的独立预后因素。需要管饲时，经皮内镜下胃造瘘术，经皮放射造瘘术及鼻胃管喂养等三个方法可避免接受大手术及全身麻醉。经皮内镜下胃造瘘是标准的肠内营养法，常用和易操作。何时进行主要基于症状，营养状况和呼吸功能。为了尽量减少风险，进行经皮内镜下胃造瘘术前肺活量应不低于预测值50％。经皮放射造瘘术是替代经皮内镜下胃造瘘术的较新手段，主要优点是它不需要患者镇静就可插入。经皮放射造瘘术的耐受性优于经皮内镜下胃造瘘术，但还没有得到广泛应用。鼻胃管插入方法简单，可以对所有的患者，但它有一些缺点，如增加口咽分泌物或造成鼻咽不适或甚至溃疡。

确诊后，在制定照料计划时应纳入姑息治疗方案。姑息治疗的目的是最大限度地保持患者和家属的生活质量，缓解症状，提供所需的情感，心理需要和精神支持，消除维持平和死亡和家庭丧亲之痛的障碍。症状性治疗的目的是改善患者和照料者的生活质量。在症状明显时就应该治疗。

总之，肌萎缩侧索硬化是一种残酷的无法治愈的致死性神经系统变性疾病，已有相当多的研究成果应用于临床实践。我们一方面要规范的诊断及治疗，同时也需要进行大量研究改善诊断效率及治疗效果，相信在目前科学技术新月异的大好环境下，新的突破指日可待。