小儿肝豆状核变性

1.发病机制 缺陷基因定位于染色体13q14.3，基因产物为P型铜转运ATP酶。基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素C氧化酶、过氧化物歧化酶、多巴胺羟化酶等都含有铜。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%;②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。

本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白质结合。第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血。第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。

(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体异常。

(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚。大脑皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥均可受累。

多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。

1.肝损害 各年龄均可见，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、纳差、发热等;以后可渐出现肝区痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。

2.神经症状 主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混，语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。

3.精神症状 主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。

4.眼部症状 角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致，呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色，早期需借助裂隙灯始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。

5.肾脏症状 近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出现Fanconi综合征。

6.其他症状 少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累，发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形等。

肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查。如有阳性家族史则诊断更易确立。儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能：

1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神、行为异常。