关于冠脉微循环障碍的认识

2014年8月最新发布的《中国心血管病报告2013》指出，心血管疾病是我国城乡居民的首位死因，未来10年，中国心血管疾病患病率将持续增长，其中缺血性心脏病死亡率增长速度位列各种心脏病之首。虽然近年来药物治疗和介入治疗蓬勃发展，如何降低冠心病死亡率仍面临巨大挑战。认真审视目前对冠心病发病机制的认识，能进一步优化缺血性心脏病患者治疗策略，降低其死亡率。2012年意大利比萨大学Mario Marzilli教授等从冠脉微循环障碍方面提出缺血性心脏病的新机制，即“太阳系”理论，使传统观点遭到极大挑战。本文将结合目前有关冠脉微循环障碍的最新进展，进一步探讨其在冠心病治疗中的作用和重要地位。

2014年8月最新发布的《中国心血管病报告2013》指出，心血管疾病是我国城乡居民的首位死因，未来10年，中国心血管疾病患病率将持续增长，其中缺血性心脏病死亡率增长速度位列各种心脏病之首。虽然近年来药物治疗和介入治疗蓬勃发展，如何降低冠心病死亡率仍面临巨大挑战。认真审视目前对冠心病发病机制的认识，能进一步优化缺血性心脏病患者治疗策略，降低其死亡率。2012年意大利比萨大学Mario Marzilli教授等从冠脉微循环障碍方面提出缺血性心脏病的新机制，即“太阳系”理论，使传统观点遭到极大挑战。本文将结合目前有关冠脉微循环障碍的最新进展，进一步探讨其在冠心病治疗中的作用和重要地位。

冠脉微循环是指由直径200um的微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。微动脉管壁含有平滑肌细胞，在神经和体液因子调解下产生舒张和收缩活动。微循环网是冠状动脉主要的阻力血管床和心肌代谢场所。但目前临床实践中，始终把冠状动脉造影结果作为冠心病诊断的“金标准”，即冠状动脉≥50％狭窄诊断为冠心病，≥70％狭窄进行PCI治疗，可见临床中治疗冠心病是以冠状动脉狭窄为中心展开的，未能充分考虑到冠状动脉微循环在冠心病发病中的重要作用。随着研究的深入，发现“阻塞性冠状动脉狭窄”仅是缺血性心脏病的一个机制，冠状动脉痉挛、炎症、内皮细胞功能障碍、微血管功能障碍和血栓形成等均是心肌缺血的重要机制，这就是著名的“太阳系”理论。需要指出，上述各种机制在缺血性心脏病发病中可能重叠出现，并且随着时间的迁移而发生改变。随着证据不断积累，目前有关缺血性心肌病指南也进行了及时调整和更新，2013ESC公布的缺血性心肌病指南扩大了该病的诊断范围，稳定性缺血性心脏病不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的，由运动或应激引起的胸部症状。所以，冠脉微血管功能障碍在冠心病发病中的作用得到了广泛认可，临床实践中应充分考虑到冠脉微循环障碍的重要作用，改善患者生活质量和预后。

1 关注冠状动脉微血管障碍，促进症状控制与预后改善。

目前冠心病指南均明确指出，预防心肌梗死和猝死，改善生存，减轻症状和缺血发作，改善生活质量是慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的。硝酸酯类、ACEI、他汀类，β受体阻滞和钙离子拮抗剂在缓解心绞痛症状，改善患者预后等方面发挥了重要作用。但是这些药物在改善微循环障碍方面并不具有特异性。如以微循环障碍为靶标，可望在充分使用上述药物基础上进一步提升患者生存质量和改善预后。研究发现尼可地尔在改善微循环障碍中具有独特优势。它是全新一类的抗心绞痛药物，具有双重作用机制，首先通过开放血管平滑肌上的KATP通道可以有效扩张微小冠脉，增加缺血区的血氧供应；其次通过开放心肌线粒体膜上的KATP通道模拟缺血预适应，减少缺血对心肌的损伤。同时尼可地尔具有类硝酸酯作用，除了硝酸酯的NO途径外，还可直接激活cGMP环化酶发挥类硝酸酯作用，有效扩张大冠脉和容量血管，缓解心绞痛。2002年发布的 INOA试验（Impact Of Nicorandil in Angina）对5126名使用尼可地尔的稳定冠心病患者随访1.6年，心血管事件风险降低14％。2010年发表在《Circulation》 上的JCAD研究通过对日本2558名使用尼可地尔的缺血性心脏病患者随访2.7年发现，其可以使冠心病患者全因死亡率减少达35％ （p =0.007），充血性心衰减少33％（p=0.014）。所以，在处理心绞痛患者时，如果充分使用他汀类，β受体阻滞剂等药物后患者症状改善不明显，要考虑尼可地尔在改善冠心病患者微循环障碍中的独特优势，给予早期应用。

2 关注冠状动脉微循环障碍，促进冠脉全程贯通改善心肌缺血。

自从1768年英国医生威廉赫伯登首次描述典型心绞痛以来，人类对心绞痛的认识不断深入，从硝酸酯类药物的问世到经皮冠状动脉动脉介入治疗（PCI）的蓬勃发展，心绞痛治疗与其它学科一样在“否定之否定”规律下不断前进。人们一直坚信为病情稳定冠心病患者实施PCI可以使患者获益。然而，2007年ACC会议上COURAGE研究结果显示稳定型冠心病患者在强化药物治疗的基础上加用PCI，并不能进一步降低患者死亡、心肌梗死以及其他主要心血管事件风险。PCI在短期内能更好地缓解心绞痛症状，但长期效果与强化药物治疗相当。人们开始重新审视冠心病PCI治疗策略。PCI术虽可改善心外膜大冠状动脉的狭窄，但无法改善冠状动脉微血管功能障碍。进一步优化冠心病患者的治疗，取决于我们对冠脉微血管病变机制的认识和找到有效的治疗措施。虽然我们在治疗冠状动脉大血管病变方面有多种药物和血管重建方案，但针对微循环的治疗方法却非常有限，这也是目前冠心病治疗的瓶颈。β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类和他汀类等药物在改善心绞痛、降低冠心病患者死亡率等方面发挥了重要作用，可能的机制包括改善血管内皮细胞功能、抑制炎症等，这均可改善冠状动脉微循环障碍。所以，临床实践中应充分使用上述药物，促进冠脉全程贯通，改善心肌缺血，使患者长期获益。

3 治疗冠状动脉微循环障碍，药物治疗与血运重建相辅相成。

“PCI能否代替药物治疗？”，“治疗心绞痛能否回归到药物治疗？”，自PCI问世尤其是Courage试验公布以来，这样的命题每天都在争论着。那么在具体的临床实践中，血运重建与药物治疗该如何权衡呢？当前，药物治疗和血运重建是冠心病治疗的两大根基，在治疗冠心病中相辅相成，具体临床实践中应根据患者情况具体分析，灵活科学应用。首先，在PCI治疗后常伴发冠状动脉微循环障碍，通过药物治疗改善微循环是PCI获益的关键。研究发现，无论在稳定型冠心病患者，还是在STEMI和Non-STEMI患者，PCI治疗均增加冠状动脉微循环障碍风险。这种PCI相关的冠状动脉微循环障碍可能进一步恶化患者心功能，促进心肌重塑。临床研究证实，PCI术中使用尼可地尔、硝普钠和阿昔单抗等药物可改善患者微循环障碍，所以通过上述药物的合理使用，可改善冠状动脉微循环障碍，使PCI患者进一步获益。第二，血运重建治疗是药物治疗改善冠状动脉微循环障碍的重要条件。在冠心病的发病机制中，冠状动脉狭窄，冠状动脉痉挛、炎症、内皮细胞功能障碍、微血管功能障碍等因素常重叠出现，只有通过血运重建治疗才可能迅速有效改善患者冠状动脉狭窄，恢复冠状动脉血流，进一步改善冠状动脉痉挛，促进内皮细胞功能恢复。所以，血运重建治疗为药物治疗改善冠状动脉微循环障碍提供了重要条件；第三，联合使用血运重建和药物治疗可改善患者预后，使患者获益。对于急性冠脉综合征患者，目前具有充分的循证医学证据证明联合血运重建和药物治疗是其理想治疗策略，使急性冠脉综合征患者获益；对于稳定型冠心病患者，PCI在改善患者症状中的作用是明显的，但血运重建联合药物治疗是否可改善稳定冠心病生存率尚存在争议。2009年的一项对28个实验13211名稳定冠心病荟萃分析显示，无论是PCI还是CABG联合药物治疗在改善患者生存率方面均明显优于单纯药物治疗。但2012年发表在《ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE》的一项荟萃研究发现，支架置入与药物治疗比较不能为稳定冠心病患者带来更多获益。所以，对于稳定性冠心病患者，还需循证医学证据证明其在改善患者预后的重要作用。

总之，目前大量证据证实在缺血性心脏病发生的复杂机制中，除了冠状动脉狭窄外，冠状动脉微循环障碍也是致病的重要环节。在临床诊断和治疗冠心病中，应充分考虑微循环障碍的重要作用，依临床具体情况具体分析，优化药物治疗和血运重建策略，增强两者之间的互补性，进一步改善患者症状和长期预后。