慢性便秘的药物治疗评价

导读：慢性便秘的发病率较高，慢性便秘能否获得成功的治疗，取决于能否恢复肠道功能和排便的生理状态。中国医学科学院徐彰、中国协和医科大学北京协和医院消化内科柯美云等医师探讨了慢性便秘患的治疗策略及慢性便秘的药物治疗评价。

慢性便秘是由多种病因引起的很常见的症状。据近期报告，近1/4的美国人口有便秘症状。我国北京、天津和西安地区对60岁以上老年人的调查显示，慢性便秘高达15%-20%。北京地区对18-70岁成年人群的流行病学调查表明，慢性便秘的发病率为6.07%，女性是男性的4倍以上。慢性便秘已严重影响人们的生存质量，也和某些疾病的发病可能有关。急性心肌梗死、脑血管意外等症的便秘甚至可导致生命意外。部分便秘和肛门直肠病关系密切。目前滥用泻剂普遍，已造成诸多的不良反应，增加社会支出和不必要的资源浪费。便秘诊治指南的提出将有助于临床上合理地处理，同时，对慢性便秘的合理用药非常重要。慢性便秘的两个基本类型是慢性输型和出口梗阻型。便秘能否获得成功的治疗，取决于能否恢复肠道和排便的生理状态。

①一般便秘的治疗，包括改变饮食和生活方式，对患者加强有关肠道管理的教育。

②针对便秘的类型进行药物和非药物治疗。药物治疗的目的不是造成水泻，而是软化粪便，促进肠道动力，刺激排便。

慢性便秘药物治疗的评估参数包括便次、粪便性状、排便是否困难等，并有量化指标。常应用Bristal分型评估治疗后粪便性状变化，还有粪便重量或含水量，排便困难的程度、不畅等变化。此外，对伴随的腹胀、腹痛以及生活质量进行评估。已有较多的随机对照临床验证评估药物疗效和安全性。重视药物安全性，权衡药物的风险度和药效学对患者的影响。以下分述治疗慢性便秘的药物，即容积性通便药、渗透性通便药、刺激性通便药、润滑性通便剂，以及促动力剂等，就其药效学和安全性进行讨论和评价。

又称为膨松剂，主要为含纤维素和欧车前的各种制剂、小麦麸皮、玉米麸皮、魔芋、琼脂、甲基纤维素、车前子制剂等。吸水后增加容积，轻度刺激肠蠕动；抵达结肠后被肠道内细菌酵解，增加肠内渗透压和阻止肠内水分被吸收，增强导泻的作用。服后1d至数天即起作用，无全身作用，可长期使用，尤在低纤维膳食、妊娠期、撤退刺激性泻剂时应用为宜。服用时注意多饮水；肠狭窄者应慎用。欧车前制剂为天然纤维素，能被细菌降解，可引起产气增加和腹胀，部分发生过敏和哮喘等不良反应。一项对743例患者应用欧车前泻剂的调查显示，18%有过敏事件，其中5%有短暂的呼吸困难或在接触药物30min后发生荨麻疹。甲基纤维素为半合成的纤维素，对肠道细菌的降解有部分抵抗作用。容积型泻剂并不对所有的便秘患者均有疗效，但在那些肠道接受的刺激不够或缺乏刺激的情况下，能显示其疗效。在6项临床试验中显示，容积型泻药或膳食纤维平均每周增加排便1.4（95%可信限，0.6~2.2）次，尚无足够证据显示纤维素或哪一种泻药更优越。

主要有盐类和糖类渗透性泻药。口服盐类渗透性泻药后，肠内形成高渗环境，能吸收大量水分并阻止肠道吸收水分使肠中容积增大，如口服时同时多量饮水，可迅速增加容积，加强对肠黏膜产生刺激，增强肠管蠕动，促使排便。但临床上多用于肠道检查前的清肠准备。过量或反复服用盐类泻剂，可引起高镁血症、高钠血症以及高磷血症。如有粪便嵌塞、肠梗阻、先天性巨结肠、电解质紊乱等情况时，应避免长期使用。糖类渗透性泻剂如乳果糖，由于在肠腔内被细菌酵解成单糖，增加渗透压，而山梨醇本身呈高渗状态，能携带大量水分，引起腹泻，也常有增加产气和腹胀等不良反应。聚乙二醇(PEG)由氧化乙烯聚合而成，不被酶解或细菌分解，其相对分子质量增至3000以上时肠道内吸收量几乎为零，不被肠内细菌代谢，其氢键之间能携带水分，增加容积，软化粪便。与乳果糖、山梨醇等相比，较少引起腹胀和腹痛。PEG的双盲对照研究表明，与安慰剂相比，能增加排便次数，改善大便硬度和排便费力，口服泻药和灌肠的次数均少于安慰剂组。在一项长达6个月的随机对照研究中，基线期PEG4000和安慰剂组排便次数分别为每周1.5次和1.8次，6个月后分别为每周7.7次和5.4次。对照组的失访率明显高于药物组，分别为60%和30%。应用11.8g/dPEG3550-ELs(含电解质)和20g/d的PEG4000治疗慢性功能性便秘的随机双盲多中心平行对照研究表明，其便次、大便硬度、排便用力程度以及腹胀和腹痛和生活质量均有明显改善，2组间差别不明显。近年来我国的多项多中心随机平行对照试验结果表明PEG4000对治疗慢性便秘有明显疗效。治疗4周结束时，仍能保持疗效，其显效率高于乳果糖组，较少引起腹胀，一项2周随机平行观察到其疗效优于欧车前。

包括含蒽醌类泻药(大黄、弗朗鼠李皮、番泻叶、芦荟等)、果导、蓖麻油和比沙可叮等，这些药物本身或其代谢物刺激结肠黏膜、肌间神经丛、平滑肌，增进肠蠕动和黏液分泌，促进排便。连续应用这些刺激性泻药可引起水泻和腹痛，出现低钠血症、低钾血症等电解质紊乱。这一类药物很少作为临床试验的观察药，但如仍不排便时，常用于临时加用的通便药物，以比较2组在试验期间加用药物的次数和数量。滥用刺激性药物，容易依赖和耐药，引起泻剂结肠。不主张将其作为治疗慢性便秘的常用药物。但必要时可间断使用，帮助清除远端结肠的积粪。临床上常用于肠道检查前的清肠准备。

如液体石腊、甘油和多库酯钠等。液体石腊有软化粪便作用，适用于避免排便用力的患者，例如年老体弱、伴有高血压、心力衰竭、动脉瘤、以及痔、疝、肛痰等便秘患者，但易发生脂质吸人性肺炎和肛周渗漏。长期使用会导致脂溶性维生素缺乏，影响胡萝卜素、钙、磷吸收。甘油制剂如开塞露对通便疗效是基于其刺激和软化粪便，尤其对感觉阈值增高的出口梗阻性便秘有效。多库酯钠（辛丁酸磺酸钠）是阴离子表面活性剂，该药本身不吸收，与其他药物合用时，可增加后者在胃肠道吸收，因而可增强药效，但也增强不良反应，宜短期（1~2周）用于排便无力如肛门直肠疾患或该部位术后的患者。

一项170例慢性功能性便秘随机双盲多中心平行研究表明，多库酯钠100mg，bid增加的便次和粪便含水量均低于欧车前5.1g，bid。在临床验证中，开塞露常被用于试验组或对照组治疗无效时，可临时加用的药物。

主要对治疗慢传输型便秘有效，包括拟副交感药（氨甲酞甲胆碱，新斯的明）、与5-HT4受体有关的制剂、胃动素激动剂红霉素、CCK受体阻滞剂氯谷胺，以及动力/促分泌剂有米索前列醇、秋水仙碱等；还有神经营养因子即神经营养因子-3。这些药物从不同的环节促进肠动力，用于治疗便秘。

②新斯的明为胆碱酯酶抑制剂，对减轻急性假性肠梗阻的肠道压力有效，对在慢性便秘中的应用尚未有评价。

③有关5-HT4受体相关的药物中，西沙必利对治疗某些慢传输性便秘有效，但其在少数患者中有潜在的心血管不良反应，已经少用。在一项为时3周的双盲安慰剂对照试验以及长期无安慰剂对照的观察已显示，选择性5-HT4受体激动剂普卡必利能增快肠道传输，增加重度便秘患者的排便次数。基于药物的不良反应，目前尚不能用于临床。5-HT4部分受体激动剂替加色罗有效地治疗便秘型肠易激综合征(C-IBS)和慢性便秘已有多项报告。多项随机双盲对照试验结果已显示，替加色罗增加C-IBS患者的便次，加速结肠传输，并减轻腹胀、腹痛等症状，均显著优于安慰剂组，表明药物具有促动力和调节感知的双重作用。

④其他：秋水仙碱用于治疗痛风，也用来治疗便秘。16例对补充纤维素、服用比沙可碇、蒽醌类治疗无效的功能性便秘患者，采用双盲安慰剂对照观察，秋水仙碱0.6mg，tid，显著增加排便次数，减轻腹胀，加速结肠传输，治疗初期腹痛增加，而第4周时腹痛明显减轻。长期使用时，需注意神经毒性和肝不良反应。前列腺素类物如米索前列醇能增加排便次数和加速结肠传输，在少数严重的慢性便秘病例中显示其治疗效果。神经营养因子（NT-3）促进感觉神经元的成熟和调节神经肌肉突触的传递，近来报道，为时4周的双盲安慰剂对照试验显示，NT-3注射9mg，每周3次能显著增加排便次数，改善大便性状以及减轻用力排便症状，加速结肠传输。新药的研发将为慢性便秘的有效治疗开辟新的前景。

综合文献内容，我们可以知道：治疗慢性便秘的药物主要有五种，分别是：容积性通便剂、渗透性泻药、刺激性泻药、润滑性通便药及促肠动力药。其中，容积性通便剂（如欧车前制剂）并不对所有的便秘患者均有疗效，对于治疗便秘并不具备优越性。渗透性泻药（如舒泰清复方聚乙二醇电解质散）在临床多项多中心随机平行对照试验结果表明，对治疗慢性便秘有明显疗效，便秘患者的便次、大便硬度、排便用力程度以及腹胀和腹痛和生活质量均有明显改善。刺激性泻药（如大黄、弗朗鼠李皮、番泻叶、芦荟等中成药）容易产生依赖性和耐药性，引起泻剂结肠，临床上并不主张将其作为治疗慢性便秘的常用药物。润滑性通便药，长期用于治疗便秘会导致脂溶性维生素缺乏，影响胡萝卜素、钙、磷吸收。促肠动力药是从不同的环节促进肠动力来治疗便秘，在不良反应及临床研究方面尚未得到确切的评价。