巨细胞动脉炎的发病机制

巨细胞动脉炎（giant cell arteritis）是最常见的大、中血管炎之一，主要累及主动脉颅外分支，最常见于颞动脉，可累及椎动脉及眼动脉。在欧美50岁以上的人群中，其发生率达（20~ 30）/10万人，男女比例为1：2，白种人约是亚洲人的20倍，生活地区的纬度也成为一个重要的危险因素。若累及颈内外动脉，临床表现为头痛、不可逆性失明和咀嚼肌乏力（jaw claudication）。若累及主动脉易发展为动脉瘤。巨细胞动脉炎常伴有发热、全身乏力等全身反应。约30%-40%的巨细胞动脉炎伴有风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica），特征为严重肌痛和颈肩腰部肌肉僵硬。由于巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛具有相同的遗传危险因素，有人认为它们是同一疾病的不同发展阶段。

一、病理组织学特点

巨细胞动脉炎镜下表现为一种无坏死性肉芽肿性血管炎：（1）弥漫性淋巴单核细胞浸润动脉全层。纤维素样坏死少见，而内膜增生常见，内膜层增生常导致管腔闭塞。（2）局部肉芽肿形成。通常肉芽肿内见激活的T细胞、巨噬细胞和多核巨细胞。多核巨细胞常位于内弹力膜附近，沿着破坏的弹力膜分布；但未见多核巨细胞也不能排除诊断。目前对巨细胞动脉炎的理解主要有3个方面。

1.它是一个T细胞依赖性疾病。在血管炎进程中，参与组织损伤的CD4+T细胞是血管炎病变中最关键的细胞。Brack等将巨细胞动脉炎患者颞动脉移植到联合免疫缺陷小鼠中构建鼠嵌合模型，发现嵌合体内植入血管的炎性改变随着由抗体介导的组织浸润T细胞的消耗而减轻，表明巨细胞动脉炎是一个T细胞依赖性的病变。研究发现HLA-DRB1等位基因变异构成了巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛的基因危险因素，为CD4+T细胞在抗原刺激过程中所扮演的重要角色提供了间接证据。但是目前还不清楚CD4+T细胞识别的抗原是什么。大量病原研究表明巨细胞动脉炎与人疱疹病毒（HHV）-6、HHV-7、水痘带状疱疹病毒和EB病毒无关，亦有文献报道与人细小病毒B19、流感病毒、水痘病毒、肺炎支原体有关，但这些报道尚未被进一步证实。由于至今未找到与巨细胞动脉炎发病明确相关的病原体，使得单一的病原体感染激发巨细胞动脉炎病变进程的假说受到质疑。目前更多的学者认为巨细胞动脉炎可能是一种自身抗原引起的免疫反应性疾病。巨细胞动脉炎所引起的动脉组织内抗原特异性T细胞反应过程如下：血管内皮细胞活化产生的各种黏附分子使T细胞离开组织进入血液，在活化树突状细胞（dendritic cells，DC）产生的CCL19和CCL21吸引下，T细胞和巨噬细胞从动脉外膜的滋养血管进入血管壁。

2.DC的活化。在动脉壁的非淋巴环境中，T细胞活化需要特异的抗原递呈细胞活化。在正常动脉中，DC常位于外膜，紧邻外弹力膜，其表达谱呈现未成熟细胞的特点，作用是维持T细胞无应答和阻碍血管周区抗原应答T细胞的活化。DC活化成熟后，分子表达谱发生改变，并迁移到二级淋巴组织，诱导抗原特异性T细胞应答。外膜DC的活化常发生在血管炎早期。巨细胞动脉炎的血管外膜有大量活化成熟的DC，产生炎性细胞因子白细胞介素（IL）-6、IL-18，同时表达与T细胞相互作用的共受体CD86。风湿性多肌痛的颞动脉缺乏炎性细胞浸润，DC活化成熟表达CD83。在风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎中，活化的DC仍然留在动脉中，其机制是DC产生的趋化因子CCL18、CCL19、CCL21与其自身表达的趋化因子受体CCR17结合，导致DC滞留在血管壁内。

3.血管壁应答。动脉壁细胞特异性地应答由组织浸润细胞介导的免疫损伤。表现为内膜快速增生导致闭塞性血管病，或者动脉壁破坏导致主动脉瘤形成。血管组织内的T细胞通过释放干扰素诱导和维持炎性浸润。肉芽肿的形成是T细胞针对难消化抗原的典型免疫反应。在巨细胞动脉炎血管中层，活化的CD4+T细胞位于外膜，紧邻DC，并产生干扰素。对转基因动物和免疫缺陷综合征患者的研究发现干扰素促进肉芽肿形成，并且是肉芽肿形成过程中的关键分子。干扰素通过诱导巨噬细胞执行范围广泛的效应功能介导大部分炎性反应。在无血管病变的风湿性多肌痛的动脉组织中缺少干扰素。IL-12可有效诱导干扰素，促进肉芽肿形成，但IL-12不是关键因子。在巨细胞动脉炎的血管病变中缺少IL-12，因此意味着存在其他的干扰素诱导因子。

二、血管损伤机制

筛选炎性颞动脉壁差异表达基因对破译动脉损伤的效应机制是卓有成效的。许多基因在炎性的动脉过表达，它们参与氧化应力（oxidative stress）途径。由反应性氧中间体（reactive oxygen intermediates）介导的脂质过氧化是动脉壁损伤的一个重要途径。氧化攻击的主要目标是中膜平滑肌细胞（SMC）。由于硝基蛋白质积累造成的硝化应激，主要影响内衬于动脉中层新形成的毛细血管内皮细胞，此过程由内皮一氧化氮合酶和中膜巨噬细胞产生的反应性氧中间体联合介导。蛋白质硝化还可以改变细胞内信号级联和调节细胞功能。在正常血管，中层没有毛细管，且炎性细胞无法进入。在炎性改变导致的新生毛细血管中，由氧化应激引起的内皮细胞活化可以增加淋巴细胞和巨噬细胞的募集，加剧炎性改变。

氧化应激只发生在中层而不在外膜或内膜，其原因可能是因为只有中层的巨噬细胞产生反应性氧中间体。动脉壁内巨噬细胞的功能是高度有序的。巨噬细胞限制功能的效应是局限于特定位置的。这一发现表明动脉本身引导了炎性过程。来自动脉微环境基质成分的信号可调节选择性归巢或原位效应巨噬细胞分化。氧自由基及其代谢产物损伤组织主要通过脂质膜氧化，导致结构解体和细胞死亡。活性氧中间体并不总是细胞毒性的；还可通过干扰细胞内信号通路改变细胞功能。在炎性颞动脉中层，氧化应激导致的基因转录产物活化，诱导了醛糖还原酶。在体内，中层SMC表达的醛糖还原酶密切反映毒性4-羟基壬烯醛的分布，在体外，4-羟基壬烯醛上调醛糖还原酶的转录。这种酶的诱导似乎是一种保护机制，醛糖还原酶给氧化应激产生的毒性醛解毒。在体内封锁醛糖还原酶可迅速增加组织内4-羟基工烯醛水平，诱导SMC凋亡。这说明破坏和保护机制两者之间的平衡是巨细胞动脉炎损伤反应模式的特点。内膜增生则更常发生在动脉瘤形成过程中。

内膜增生是炎性和非炎性血管病动脉血管损伤的一种普遍反应。内膜快速、向心性增生是管腔狭窄的原因，很少有血栓闭塞导致血流受阻。愈合修复性的内膜增生是通过动员和迁移成纤维细胞完成的。肌纤维母细胞的增生和细胞外基质沉积是内膜扩张形成的中心事件。在巨细胞动脉炎的颞动脉，血小板源性生长因子（PDGF）非常丰富。动脉壁SMC和中-内膜交界区的巨噬细胞均可以产生PDGF，且PDGF水平与管腔闭塞程度和缺血的临床表现如咀嚼肌乏力及视觉损失相关，表明PDGF是内膜成纤维细胞的一个关键性生长因子。

内膜增生通常伴随血管生成。在巨细胞动脉炎的动脉，微血管出现在中层和增生的内膜。血管病变中巨噬细胞和多核巨细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的水平与新生毛细血管的数量密切相关。因此，动脉壁和浸润免疫细胞的协调行动推动了内膜增生反应。

三、体液免疫与巨细胞动脉炎的关系

在巨细胞动脉炎患者的颞动脉中，几乎检测不到B细胞，仅偶尔在血管外膜可找到少量B细胞。但有巨细胞动脉炎永久性失明患者的颞动脉外膜常有浆细胞的浸润，其原因一个可能是感染性病原引起的血管炎性改变，但大量的研究没有找到明确感染原；另一个可能的原凶是自身抗原存在于动脉壁，启动了特异性免疫系统。研究显示，在人正常睾丸的cDNA文库中筛选出抗自身抗原的高浓度血清IgG。这些自身抗原有人核纤层蛋白C、细胞角蛋白、线粒体细胞色素氧化酶亚单位。

在20%-50%的巨细胞动脉炎患者中能检测到低水平抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody），浓度与缺血程度无相关性，经糖皮质激素治疗3个月后消失。在30%的巨细胞动脉炎患者中能检测到抗内皮细胞抗体（anti-ECantibody），正常人和其他系统性自身免疫性疾病患者体内也可以检测到抗内皮细胞抗体，因此抗内皮细胞抗体没有疾病特异性。巨细胞动脉炎患者血清IgG与大量的脐静脉内皮细胞自 身抗原反应，包括核纤层蛋白A/C、压力依赖性阴离子选择性通道蛋白2和膜联蛋白V。在动脉硬化时，靶向抗内皮细胞抗体的抗原有热休克蛋白。Pryshchep等比较了大中血管炎与先天免疫相关的Toll样受体（Toll-Iike receptors，TLR）1～9表达谱，发现每一个动脉表达惟一的TLR谱，表达谱中TLR2和TLR4总是存在，TLR7和TLR9罕见，TLR1、TLR3、TLR5、TLR6和TLR8差异化表达。

四、巨细胞动脉炎是一种自身炎性疾病

自身炎性疾病的特征是激起性炎性发作，且缺乏高滴度自身抗体或抗原特异性T细胞。其病理机制是存在先天免疫的骨髓效应细胞和胚系分子。这个概念是10年前在基因相关遗传性周期性发热综合征中鉴定突变时提出的。2009年，Masters等提出了一个基于分子角度的新分类。自身炎性疾病分为6类，包括IL-1活化紊乱（IL-1 activation disorders）。大量综合征归类于这一组，包括痛风、假性痛风、2型糖尿病和Schnitzler综合征。在这些疾病中，炎性复合物（inflammasome complexes）功能减退，导致单核细胞产生IL-1，因此导致局部和全身炎性反应。

尽管巨细胞动脉炎病程中主要的炎性细胞因子是IL-6，但是IL-1也具有重要作用。巨细胞动脉炎患者的IL-1血清水平增加，且伴有严重炎性反应的巨细胞动脉炎患者的颞动脉活检中IL-1转录水平升高。TLR的Toll-IL-1受体（TIR）胞内段和IL-1受体（IL-1R1）具有高度同源性。因此，IL-1和TLR配体都可以诱导炎性反应，如诱导2型环氧酶，增加表达黏附分子，或合成一氧化氮。IL-1和IL-1共享同一个天然拮抗剂IL-1R拮抗剂（IL-1 Ra），它竞争性结合共同受体IL-1R1。IL-1 Ra和IL-1在暴露于促炎性刺激物后，或者在内皮细胞和（或）血管SMC活化后，血单核细胞和巨噬细胞产生，在很多组织中低水平表达。

在鼠模型中获得的数据支持巨细胞动脉炎被归类为自身炎性综合征。IL-1 Ra（IL-1Rn-/-鼠）缺陷鼠出现了牛皮癣样皮肤病变和风湿性多肌痛样动脉炎。组织学病变IL-1Rn-/-鼠与巨细胞动脉炎相似，主动脉被DC、巨噬细胞和产生干扰素的CD4+T细胞浸润。不同之处是主动脉内缺乏巨细胞。当IL-1Rn-/-鼠和非IL-1 R1缺陷鼠繁殖，主动脉根部病变出现在IL-1Rn-/-/IL-1R1+/+鼠，但不出现在IL-1 Rn-/-/IL-1R1-/-鼠。这表明高水平IL-I是疾病进程的一个关键性因子。

五、诊断及鉴别诊断

巨细胞动脉炎临床表现多样，极易误诊与漏诊。老年人出现原因不明的发热及红细胞沉降率增快，尤其有头皮触痛、颞动脉触痛或搏动减弱时，应考虑到巨细胞动脉炎。目前临床上仍在沿用1990年美国风湿病学会（ACR）的分类标准：（1）发病年龄50岁；（2）新发头痛或与过去类型不同的局限性头痛；（3）颞动脉异常：颞动脉触痛、搏动减弱，与颈动脉粥样硬化无关；（4）红细胞沉降率升高50 mm/1 h（魏氏法）；（5）动脉活检异常：动脉活检表现为以单核细胞浸润为主或肉芽肿件炎，常有多核巨细胞。符合上述5条标准中的至少3条可诊断为巨细胞动脉炎。此标准的诊断敏感性和特异性分别是93.5%和91.2%。

鉴别诊断主要有：（1）风湿性多肌痛：巨细胞动脉炎早期可能出现风湿性多肌痛综合征表现，在此情况时，应特别注意寻找巨细胞动脉炎血管炎的证据；（2）中枢神经孤立性血管炎：仅颅内动脉受影响；（3）大动脉炎：丰要侵犯主动脉及其分支，发病年龄较轻；（4）韦格纳肉芽肿病：虽可侵犯颞动脉，但常累及呼吸系统和（或）肾脏，组织病理学改变及抗中性粒细胞质抗体阳性；（5）结节性多动脉炎：以中小血管为主的节段性坏死性炎性改变，部分病情严重的患者在血管炎局部可以触及结节，主要累及四肢、胃肠道、肝、肾等动脉和神经滋养血管，引起相应部位的缺血梗死及多发单神经炎。

颞动脉活检是诊断巨细胞动脉炎的金标准，特异性较高。选择有触痛或有结节的部位可提高检出率，在局部麻醉下切取长度为1.5-3.0 cm的颞动脉，做连续病理切片。活检的阳性率仅在40%-80%，阴性不能排除巨细胞动脉炎。因此，有人提出用单纯临床方法来诊断，而不考虑病理结果如何。还有人认为颞动脉活检结果并不影响治疗选择，因而颞动脉活检并不是所有患者都必要的，仅对ACR标准评分2-3分的患者有必要。巨细胞动脉炎诊断的金标准应当是颞动脉活检与临床症状二者的完美结合。由于血管性疾病作为一组疾病，有很多症状和镜下表现是有交叉的，病理医师不能仅凭显微镜下的结构诊断，而需要结合临床病史、实验室检查及影像学检查，综合考虑作出诊断。

实验室检查指标的异常是非特异性的，炎性指标如红细胞沉降率和（或）C反应蛋白（CRP）的正常不能排除巨细胞动脉炎的诊断。巨细胞动脉炎常见的实验室检查异常包括：（1）轻到中度正细胞正色素性贫血，白细胞计数增高或正常，血小板计数可增多。（2）活动期红细胞沉降率增快和（或）CRP增高，绝大多数红细胞沉降率升高。（3）白蛋白减少，多克隆高球蛋白血症和2球蛋白增高，约1/3的巨细胞动脉炎患者碱性磷酸酶轻度升高。（4）肌酶、肌电图、肌肉活检正常。

影像学检查：（1）彩色多普勒超声：帮助确定颞动脉活检的最佳位置，检测动脉壁微小炎敏感性不高，不能替代活检，也不能用于筛查巨细胞动脉炎。（2）正电子发射断层扫描（PET）：可用于无法常规活捡的锁骨下、腋或椎动脉，该方法检测动脉壁代谢变化具有高灵敏度。（3）MRI和计算机血管造影也有一定的诊断作用，但对检测动脉壁异常的敏感性并不高。

近年，相关机构对系统性血管炎分类诊断体系进行了多次修改，但修改多集中于小血管炎的分类标准。事实上，在临床一线工作中，相当数量的血管炎患者因诊断标准界限不够清晰，常常有重叠，并不能确切地归于某一种血管炎。因此，学者们提出有再次进行修订的必要性。

六、治疗原则

巨细胞动脉炎同前主要采用糖皮质激素治疗。巨细胞动脉炎疾病包含的两种成分：炎性反应和动脉病变，需要不同的治疗干预。糖皮质激素对炎性反应和预防失明有较好的疗效，但消除血管壁病变的疗效有限。通过调节动脉损伤反应途径抑制管腔闭塞可能是改善巨细胞动脉炎的最好方法。联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）治疗有利于尽快控制血管炎性改变，减少并发症。虽然血栓闭塞不是巨细胞动脉炎的机制，但使用低剂量阿司匹林的治疗效果已有报道。为了预防巨细胞动脉炎缺血性并发症如卒中、视力丧失等，目前推荐所有无禁忌证的巨细胞动脉炎患者服用阿司匹林。

巨细胞动脉炎的病理特点是无坏死性肉芽肿性炎伴内弹力膜破坏。近年研究强调了外膜DC与T淋巴细胞的相互作用在巨细胞动脉炎病理生理进程初期的作用。随着对发病机制研究的深入，临床医师和病理医师已对巨细胞动脉炎有了新的认识，减少了误诊和漏诊率。新的靶向系统性炎性改变和血管病变的药物有待引入临床试验。