局灶性节段性肾小球硬化的组织分型研究进展

关键字：肾小球硬化

1何谓“FSGS”病变

FSGS的定义是指一些(局灶性)而不是全部肾小球“硬化”。肾小球血管丛的某些／某个袢(节段)硬化而不是象老化那样出现整个肾小球的“球性”硬化。一般“局灶性”病变是指有病变的肾小球＜50%，“节段”则为累及肾小球的部分毛细血管袢。“硬化性”病变的实质是肾小球毛细血管袢塌陷、基质增加。由于发生硬化性病变的病理生理机制不一，因此硬化区域中的无细胞／少细胞的成分也可不相同，但在特殊染色时(PAS，PASM或Masson三色染色)，它们常呈阳性反应。

由于FSGS病变的特点是“局灶”和“节段”，因此取材过少或者没有取到FSGS易发部位―皮髓交界处组织，则往往易造成诊断错误。Corwin［2］指出，“FSGS患者肾组织标本中肾小球数越多，则诊断的准确率就越高”。“即使在肾小球数十分充足的标本中，仍然不能完全排除FSGS的可能性。因为病变最早发生在皮髓交界处”。

由于FSGS病变的特点是“局灶”和“节段”，无病变的肾小球常常仅表现为节段性上皮细胞足突融合，因此必须注意与微小病变肾病(MCD)相鉴别。以下几点有助于FSGS的早期诊断与鉴别：①肾小球体积明显增大；②节段性足突融合而非弥漫性(弥漫性足突融合是MCD典型的超微结构特点)；③脏层上皮细胞空泡变性为FSGS的早期病变；④无足突融合则不能诊断FSGS［3～5］。

2FSGS的分型

FSGS可以是特发性的，也可以为许多不同疾病终末期共同的形态学表现即所谓“异途同归”。根据不同疾病不同的发病机制及进展过程，从组织形态学上分析可将其分为四种类型：①周边型：肾小球周边硬化，硬化区常与壁层上皮细胞粘连，儿童特发性FSGS多见此型(附图A)；②混合型：肾小球脐部硬化伴血管极透明变性，病变始于血管极，成人特发性FSGS多见此种类型(附图B)；③塌陷型：肾小球袢开放不良、皱缩，毛细血管袢广泛塌陷，此型多与病毒感染相关(附图C)；④结节型：系膜基质增加，形成结节，常伴入球动脉透明变性，是糖尿病肾病典型的形态学改变(附图D)［6，7］。

3特发性FSGS的几种变异

在过去的20年中，FSGS的发病率明显提高。从1974年至1993年，FSGS的年发病率已从4%～10％提高到12％～25％。为何发生这种巨大的变化?原因并不明了，但很可能与已认识到FSGS存在一些组织学的变异相关［1］。

研究发现，临床表现为NS的特发性FSGS患儿，其硬化性病变可有一些变异。这不仅反应硬化性病变的发生机制不同，也预示不同的治疗效果及预后。一般认为“脐部”病变和血管极透明变性(即混合型)常预示肾脏体积缩小；“顶部病变”(硬化性病变仅累及肾小球尿极即丝球体与尿极粘连)则为FSGS的早期病变，预后一般较好(也有人持反对意见)；“周边型”病变者的预后较“混合型”病变佳。上述任何一种病变都可见于儿童和成人，但相比之下儿童特发性FSGS最常见的组织学病变是“周边型”，成人则以“混合型”居多［6～9］。

近来描述了FSGS的另一种变异，其组织学病变以广泛的毛细血管袢塌陷为特征，形态学改变与HIV相关的肾病相似，但血清HIV检测阴性。这种所谓的“塌陷型”FSGS预后不佳，肾功能迅速恶化，且对治疗几乎无反应。“塌陷型”FSGS病因不明，发病多呈区域性分布，芝加哥一组报道该型病变占FSGS的4.7%，绝大多数为非洲裔美国成人。近来有的提出此型病变可能与基因有关，也可能是病毒作用的后果［7，10］。

经典FSGS的形态学改变为少细胞的硬化。然而有些临床表现为突发性肾病综合征的患者，其组织学改变存在一些细胞变异，常以节段的上皮细胞增殖伴硬化，偶尔可见毛细血管内细胞增生为特点，随病程进展，细胞数逐渐减少，最终发展为硬化性病变。这些患者无论从临床表现还是形态学改变都很难与经典的FSGS相鉴别。D?Agati［7］及Schwartz等［11］认为这种形态学改变并不代表一独立的临床病理疾病，可能是早期活动性病变的标志。

一些MCD或FSGS患者，其肾脏组织形态学改变可以存在弥漫系膜细胞增生，免疫组织伴／不伴IgM沉积。目前对这种亚型尚缺乏明确的形态学定义(是否80%以上肾小球的系膜区可见3个以上系膜细胞)。因此，很难评价表现为这种组织学亚型患者的预后。多数人认为MCD伴系膜细胞增生预后较差，有可能进展为FSGS。然而许多资料并没证实这种形态学变异患者临床表现、预后与组织学改变之间的关系。系列肾活检资料表明，尽管这些患者最初对治疗反应不佳，但最终预后却较好。因此一些作者提出弥漫系膜细胞增生对预后判断并无特殊的价值，而只是作为FSGS早期表现［12～14］。

1978年Cohen等［15，16］，提出组织学表现为MCD，免疫病理染色IgM阳性的一类特殊病理类型的疾病―IgM肾病。他们认为系膜细胞增生伴IgM沉积常预示激素治疗不敏感，重复活检证实组织学改变为FSGS，然而组织学改变正常同时伴IgM沉积的意义却难以评价，临床表现NS的FSGS儿童，系膜细胞增生伴／不伴IgM沉积的意义尚不明了。

我们观察了数百例组织学改变为MCD，免疫病理染色存在IgM沉积的病例，发现这些患者初期对激素的反应是敏感的，但在减撤激素过程中蛋白尿极易复燃，由于反复治疗反复发作，最终激素治疗往往不敏感。至于这类患者组织学病变的转归，仍有待进一步研究证实。

4继发性FSGS

多种原因(单一的或复杂的)都可引起肾脏继发性FSGS病变。提示继发性FSGS的组织学特点包括：①肾小球硬化程度轻重不一，包囊壁增厚，球周纤维化，小管间质病变呈斑片状分布这些都提示返流性肾病引起的FSGS［17］；②滥用海洛因引起肾脏损害的机制不详，组织学为FSGS样病变，与特发性FSGS相比，球性肾小球硬化，上皮细胞损伤及间质纤维化、小管损伤均较明显［18］；③HIV相关的肾病，肾小球为局灶、节段疤痕形成，毛细血管袢塌陷，电镜观察发现内皮细胞胞浆中存在网状结构(HIV相关肾病特有的超微结构特点)；小管损伤明显，包括与小球瘢痕不相称的囊样扩张。Cohen等在小管上皮细胞和肾小球中发现HIV病毒，他们推测此为引起肾脏损伤的直接原因［19，20］。

肾单位稀少巨大症（Oligomeganephronia）也可发生FSGS，单侧肾单位发育不良患者发生FSGS的危险性远远高于正常人群及成人单侧肾切除(无论因疾病还是作为供肾切除)者。这些都与剩余肾脏中肾单位数量减少相关。年轻时肾单位减少肾脏常发生强烈反应。在不知不觉中以肾小球硬化而告终，年长者肾脏代偿性反应的程度则不如年轻人强烈，然而在一侧以上的肾脏切除时，剩余肾组织仍然发生FSGS病变［21，22］。

许多免疫介导的及增殖性肾脏疾病的慢性期也可发生继发性肾小球硬化。此时常预示预后不佳。其它疾病例如进行性神经性腓肠肌萎缩、肥胖、结核(尤以非洲裔的美国儿童)，何杰金病，Ⅰ型糖原累积症等等肾脏病变也可表现为FSGS。

一些作者观察发现继发性FSGS患者脏层上皮细胞足突融合及增生、肥大均较特发性FSGS少见，然而由于激素治疗可能改变这种形态学特点，因而仅从脏层上皮细胞变化很难区分原发或特发性FSGS。

5促使FSGS进展的因素

Thomson，Schnaper，Takeda等［23～25］许多学者对特发性FSGS是如何发生的进行了大量的实验研究，但至今为止它仍是一个谜。相反近年来已明确了一些加速FSGS进展的因素，它们包括：生长因子、高血压、蛋白尿／高脂血症等。

5．1生长因子大量人类及动物实验研究已证实特异的生长因子与肾小球硬化之间有密切关系。肾小球异常生长常与肾小球硬化相关，相反降低过度肥大则可能使肾小球硬化程度减轻。比如FSGS患者肾小球体积较MCD或正常对照组大，也证实了这些实验研究结果。临床上能引起肾小球异常生长的诸因素包括：缺氧(紫绀性心脏病，镰状细胞贫血，肥胖相关的睡眠呼吸暂停)，肾单位数量减少(肾移植，单侧肾发育不良，一侧以上肾切除)。然而到目前为止，糖尿病肾病及特发性FSGS患者肾小球体积增大的原因尚未完全明了。一些作者通过系列肾活检观察发现，最终进展为FSGS的儿童MCD患者，除首次肾活检肾小球体积大于年龄相匹配的正常对照组及重复活检仍为MCD的患者外，肾小球数量也明显少。这说明肾小球体积大、数量少很可能是FSGS的早期特点［26，27］。

分析接受成人供肾肾移植患儿肾活检资料发现，移植肾肾小球体积增大者FSGS复发，相反肾小球体积无异常增大者则在同样长的病程中并不发生FSGS。因此移植肾早期，肾小球肿大可以预测移植肾预后，生长因子异常表达则为肾小球硬化的基础［26］。

FSGS病变的分布常常是不均匀的，一般皮质深层皮髓交界处肾小球最先受累。脏层上皮细胞则是最早出现病变的肾脏固有细胞，巨噬细胞及一些细胞因子（PDGF、TGF-β）与硬化性病变的发生发展密切相关。因此阻断及清除细胞因子，减少巨噬细胞活性都能延缓硬化病变的进程。近年来许多作者以基因多态性为基点研究其与特发性FSGS间的关系，但至今尚无明确结论［28］。

5．2高血压高血压不仅是肾脏损害的结果而且也是进行性肾脏损害的原因。因此，将血压控制在正常范围是延缓肾小球硬化的重要措施。

5．3蛋白尿／高脂血症与MCD一样，FSGS患者临床上常具有肾病范围的蛋白尿。动物实验已证实，蛋白尿主要来源于尚未硬化的，有正常滤过功能的肾小球。因此，迅速降低肾小球内压可以减轻蛋白尿的程度，长期使用ACEI治疗可以使肾小球内压下降，减少毛细血管壁对蛋白质的通透性，从而达到减少蛋白尿的目的。

假定蛋白尿本身可以加速肾组织瘢痕形成(主要累及肾小球系膜、脏层上皮细胞或小管-间质)，则重度蛋白尿者预后常常较差，同时蛋白尿还可以引起炎症介质活化。已证实，每天注射牛血清白蛋白的动物由于蛋白质超负荷而产生蛋白尿，最终引起小管-间质瘢痕形成，同时伴巨噬细胞浸润及TGF-β增加。除蛋白尿外，大量蛋白尿状态时滤过的中性脂肪对细胞外基质聚集也起到一定的作用。继发于低蛋白血症的高脂血症也能促使肾小球硬化。因此这些作者提出大量蛋白尿／高脂血症是促使FSGS加剧的原因，然而有人提出MCD和FSGS患者高脂血症的程度大致相同，而二病的预后却截然不一样，这是否表明高脂血症在进行性硬化过程中只是一个协同因素?FSGS患者肾组织学切片中常见到负荷脂质的巨噬细胞(泡沫细胞)，是否这些异常的巨噬细胞在加速肾小球硬化中也有作用?尚待进一步证实［26～30］。

6功能与结构的关系及预后判断

Schulman等［31］对二组FSGS患儿预后进行了观察，发现存在以下临床及形态学参数者预后不佳。

众所周知，肾活检能较准确地预测患者的预后。病理学家常希望找到与组织损伤相当的功能参数以判断预后。通常蛋白尿是人们首先考虑的临床指标，然而在FSGS患者中蛋白尿似乎不能满意地提示预后的良恶。人们发现大量蛋白尿时的MCD患者其肾小球并无硬化性病变，相反当FSGS患者蛋白尿减少时，则可能预示FSGS病变累及的肾小球数增加；同样使用ACEI减轻了肾小球内压，使蛋白尿下降，但患者组织学改变并无改善。因此，FSGS患者形态学改变与功能变化往往是不一致的。造成这种功能与形态脱节的主要原因包括：①病变的局灶和节段性分布；②未硬化肾小球过度代偿；③肾单位数量减少；④肾脏血流量异常；⑤血浆胶体渗透压改变；⑥肾小球内压发生变化；⑦小管-间质病变［32］。

小结FSGS是一形态学诊断名词，它既是特发性FSGS的定义，也可以是多种疾病发展到一定阶段共同的形态学改变。FSGS病变最早发生在皮质深层皮、髓交界处的肾小球，早期病变包括肾小球体积增大，脏层上皮细胞空泡变性等；经典的FSGS为少细胞性肾小球硬化，增生性病变是早期活动性病变的标志。促进FSGS病变进展的诸因素包括：高血压、蛋白尿／高脂血症及生长因子等。要牢记FSGS患者形态学改变与功能变化往往不一致，因此，不能以蛋白尿的多寡来判断预后。病理学家不可能从形态学改变特点来鉴别FSGS病变的病因和判断其发病机制，特发性FSGS的诊断是排除性的，通常在临床表现、实验室及放射性检查均除外继发性原因后方可确定。