什么是镇痛剂肾病

1.肾脏表现本病好发于40～60岁神经质女性，女性与男性的比例为3∶1～6∶1。起病较隐匿，早期多无明显症状，可有多尿和夜尿增多，随着病情的发展可出现失钠性肾病或肾小管性酸中毒。有50%～75%的病人有高血压，并可表现为恶性高血压，可能与髓质抗高血压物质的减少和肾素、血管紧张素、交感神经系统的活性增高有关。本病的显著特点是无菌性脓尿和肾乳头坏死。急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛及严重氮质血症，慢性肾乳头坏死可无明显的临床表现。约60%病人伴发尿路感染。持续或反复发作尿感者可并发肾结石。晚期出现慢性肾功能不全，有显著的肾小管功能减退，少数病人表现为少尿型肾衰。如继续用药，则肾脏病变继续发展，导致尿毒症。约8%病人可发生尿路移行上皮癌，表现为持续或间歇性无痛性镜下或肉眼血尿。

2.肾外表现长期服用止痛药不仅可致肾损害还可造成其他脏器的损害，主要表现如下。

(1)消化道症状：患者可出现食欲减退，严重者出现胃及十二指肠球部溃疡，可引起消化道出血、胃穿孔及幽门梗阻等并发症。

(2)心血管系统：可出现心脏扩大，心力衰竭及由高血压所致的心血管症状，如头晕、头痛、胸闷、心悸、端坐呼吸等。

(3)皮肤改变：由于非那西汀的代谢产物3-氨基-7-乙氧基非那宗沉积在皮肤，可使皮肤呈青铜色。

(4)早衰表现：面部皮肤皱纹增多，皮肤色素沉着，头发灰白。

(5)精神、神经症状：多见于40～60岁女性，表现为精神紧张、抑郁、心理障碍。

1.肾结石和慢性肾功能不全本病约60%病人伴发尿路感染。如持续或反复发作可并发肾结石。晚期出现慢性肾功能不全，少数病人有显著的肾小管功能减退，表现为少尿型肾衰。

2.消化道主要并发症为胃及十二指肠球部溃疡，消化道出血、胃穿孔及幽门梗阻等。

3.心血管系统主要并发症是心脏扩大，心力衰竭及恶性高血压等。另外，可使皮肤呈青铜色以及精神紧张、抑郁、心理障碍。

由于风湿热、类风湿性关节炎、偏头痛、痛经等疾病而长期滥用止痛药物所致止痛药成瘾。当服用止痛药和非甾体类抗炎药数年至数十年，累积量超过1～2kg时，即可患病。累积量超过6kg者肾脏受累可达50%～80%。

镇痛剂肾病发病机制主要是复方镇痛药中部分成分如乙酰氨基酚在肾髓质中堆积，并在由细胞色素P-450系统参与的代谢过程中生成过多的活性氧成分，同时抑制前列腺素合成。镇痛药的前述生物化学效应可导致以下变化：

1.肾血流量减少止痛药作为前列腺素合成酶(环氧化酶)抑制剂，它可使肾脏合成前列腺素减少，肾小血管收缩，尤以髓质的小血管收缩为甚，引起肾血流量减少，肾小球滤过率下降导致肾缺血性肾乳头坏死。

2.对肾小管的直接毒性作用长期大剂量服用止痛药，可抑制肾小管上皮细胞酶的活动，对肾小管上皮细胞直接产生毒性作用。

3.过敏反应服用止痛药可能会引起肾组织的局部过敏反应，从而导致肾损害。

4.肾小血管硬化止痛药可引起肾髓质的小血管硬化，可能导致肾乳头坏死。本病慢性间质性肾炎的皮质病变，继发于髓质坏死区小管的阻塞，在部分病例可不依赖于肾乳头坏死。细胞程序死亡(apoptosis)可能参与本病慢性间质性肾炎的发生。在临床前瞻性研究中已肯定了含非那西丁的复方制剂尚具有致癌作用。

1.尿液检查尿常规检查可有白细胞，呈无菌性脓尿，有明显镜下血尿或肉眼血尿，血尿常提示有结石、尿路上皮肿瘤、间质性膀胱炎、肾乳头坏死或恶性高血压，异型红细胞提示小球损害。一般可见轻度蛋白尿，24h尿蛋白定量＜2g，以低分子蛋白尿为主，有时可达肾病程度，蛋白尿可达3.0g/d，常为混合性、小球性、小管性和β2-微球蛋白尿，后者是小管蛋白尿的标志。尿细胞学检查有利于发现尿路肿瘤。尿糖可呈阳性。

2.肾小管功能检查尿浓缩稀释试验功能差，尿中氨基酸、碳酸氢盐增多，尿pH＞6，尿可滴定酸降低。尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)浓度升高，尿视黄醇结合蛋白(RBP)浓度升高。

1.肾活检检查病理改变以慢性间质性肾炎表现为主，镜下可见肾间质弥漫性淋巴细胞和单核细胞浸润，伴有纤维化，肾小管变性、萎缩，肾小动脉内膜增厚，管腔狭窄，小血管硬化，肾小球缺血性萎缩，小球周围纤维化，可发生肾乳头坏死和钙化灶。止痛药肾病的特异性病理改变是尿路黏膜表浅毛细血管硬化，用过碘酸席夫(Schiff)染色，可见毛细血管基底膜均匀增厚。

2.影像检查尿路X线检查早期表现为肾盂增宽，肾盏杯口变钝，晚期出现肾乳头坏死的典型表现，肾盂、肾盏充盈缺损，使造影剂进入肾实质，并包围着肾乳头而形成典型的环形影。静脉肾盂造影还可显示肾脏缩小、皮质萎缩，部分病例可见肾乳头坏死。腹部平片可见肾钙化。

本病好发于40～60岁神经质女性，女性与男性的比例为3∶1～6∶1。滥用镇痛药的人数与镇痛剂肾病的发病率相关，多年使用镇痛药的人数与肾脏疾病的发病率相关。镇痛药所导致的肾浓缩功能损害的相对危险性为7.6%，血清肌酐增加的相对危险性为15.3%，肾乳头坏死的相对危险性为19%，终末肾功能衰竭的相对危险性为4.5%。流行病学调查见表1。

从表中可见，滥用镇痛药有较高的镇痛剂肾病发病率和发生终末肾功能衰竭的危险性。复方镇痛药的配伍、地理因素、遗传因素、环境因素(如饮食习惯、嗜烟酒与否)等对镇痛剂肾病发病有影响。本病在美国、澳大利亚等国发病率较高，约20%慢性间质性肾炎病例是由于长期服用止痛药所致，而在日本及我国则发生率较低，提示本病的发病可能与种族差异、地区气候或生活习惯有关。