免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病

免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病是由哪些病因引起的？ (一)发病病因

肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，在其代谢和排泄过程中，能通过多种方式对肾脏产生毒性优势，造成肾脏损害而发生中毒性肾病(toxic nephropathy)。近年来，由于临床上广泛应用或滥用各种药物，使药物所致的急、慢性肾功能衰竭(CRF)发生率日益增多，尤其是老年人及原有肾脏病病友尤为突出。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的病因是：

1.对肾脏产生直接毒性优势 正常人肾脏血流量占全身的25%，而肾脏的重量仅为人体体重的0.4%～0.5%，故肾脏是体内血流量最丰富的器官，大量药物及其代谢产物随血流到肾脏，易对肾脏产生直接毒性优势。

2.药物与肾小球、肾小管的广泛接触 药物通过对肾小球毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞表面的广泛接触，产生毒性损害的机会增加。

3.肾脏需氧量 肾组织代谢活性高，需有充分的血流和氧供应，耗氧量亦大。当缺血、缺氧时，肾脏对药物的敏感性增加，易产生毒性优势。

4.肾小管的逆流倍增机制(对流浓缩优势) 由于肾小管对水的重吸收，使药物在肾小管腔内被浓缩，小管腔内的药物浓度升高，药物蓄积而发生中毒性肾病，尤其是肾小管病变。

5.低蛋白血症及肾功能不全(renal inadequacy) 原有肾病或肝病者，因低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合率下降，药物的游离部分增加，因此药物从肾脏的排泄增加，造成肾损害机会增加。肾功能不全(renal inadequacy)时，某些药物不能经肾脏正常排出，半衰期延长，药物在体内长时间蓄积引起肾毒性增加。

6.年龄因素 老年病友肾储备能力降低，且常存在潜在的肾病变(如高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等)及机体免疫力下降易发生感染，如用药不慎，极易发生肾中毒病变。如环磷酰胺(核磁共振X)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害常见的加重膀胱出血的因素有剂量偏大、同时行盆腔放疗、伴其他膀胱病变或少尿、与苯丙酸氮芥合用等。

(二)发病机制

可能有以下几个方面：直接优势于肾血管，使肾血流减少;控制或抑制前列环素刺激因子的产生与释放，有助于血小板聚集与沉积，引起血管内皮损伤;直接损伤肾小管，与其他药物性中毒性肾小管病变相似;激活钙通道，引起钙离子依赖的肾毒性增加。

免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病有哪几方面表现及如何化验？

免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的主要临床表现因不同药物而异，主要临床表现有多毛、牙龈增生、血压升高、肝脏损害等;肾脏病变表现为轻、中度尿 蛋白、管型尿、少尿，肾小管性酸中毒、氮质血症、电解质紊乱、高血钾、高血压及急慢性肾功能衰竭(CRF)。以下为几种常见药物引起肾损害的表现。

1.环孢素引起肾损害

(1)急性小管坏死：环孢素引起的急性小管坏死多发生在移植后初期。研究报道，环孢素治病友移植后无尿的发生率高，少尿-无尿时间长。接受环孢素治的同种换肾病友发生的急性小管坏死，形态学改变缺乏特殊性。在少尿-无尿时间延长的病例，可见轻度弥漫性间质纤维化。在肾功能恢复后，部分病例间质纤维化可完全消失，少数病例可连续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，伴随长时间肾功能受损伤。对于无尿时间延长的病友是否停用环孢素仍有争议。

(2)小管毒性病变：环孢素的小管毒性病变是指短期环孢素治引起的小管损害，与长期应用环孢素引起的环孢素慢性肾病属于不同的概念。在环孢素治的同种换肾病友，常规或细针活检均能见到小管细胞的几种形态学改变，包括巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化等特征性变化，但这些病变非环孢素毒性所特有。环孢素小管毒性的临床表现与功能性肾毒性相似，但小球滤过率下降更显著，奇怪的是无近端小管功能损害的表现，尿中溶酶体、N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范围，无范科尼综合征报道。小管毒性的出现是环孢素总体毒性的一种表现，因此可引导临床医师调整环孢素剂量，或停用与环孢素同时应用的其他对肾脏有毒性的药物。

在临床实践中，十分重要的是早期鉴别化验急性环孢素毒性和急性排斥反应，但有时比较困难。临床上，急性排斥反应常有尿量改变、发热，超声化验显示移植肾浮肿，发生急性排斥反应的病友毒素沉积多增加比环孢素毒性反应迅速。尿钠排泄减少和蛋白尿（PRO）排泄增加在急性排斥反应虽少见，但高度提示排斥反应。肾活检显示急性排斥时有弥漫性细胞浸润，而环孢素毒性反应有时伴有小动脉病变。但是在无排斥反应的、接受环孢素治的病友，炎症浸润并不少见。另一方面，巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化也可见于发生排斥反应的病友。