脑脓肿临床诊治进展

尽管我们在成像技术，实验室诊断，抗生素治疗，外科手术等方面均取得了许多进展，然而脑脓肿仍是一个具有挑战性的临床问题，其病死率很高。脑脓肿可由细菌、分枝杆菌、真菌、寄生虫(原生动物和蠕虫)等引起，报告的发病率从每10万人0.4例到0.9例。在免疫功能低下的患者中发病率增加。

近期NEJM发表综述总结了脑脓肿发病机制、临床表现、推荐的抗生素治疗、外科治疗进展和临床预后。

发病机制和流行病学

在大多数患者中，脑脓肿是由于易感因素所致，比如基础疾病(如HIV感染病史)，免疫抑制药物治疗，脑周围天然保护屏障破坏(如手术所致创伤，外伤，乳突炎，鼻窦炎，或口腔感染等)或系统性感染(如心内膜炎或菌血症)等。一半的患者中，细菌是通过临近组织的扩散进入脑内，1/3的病例是通过血行传播（图1）。

图1 A. 脑脓肿形成的病理机制

感染的发病机制取决于机体易感状况。由于实体脏器或者造血干细胞移植而使用免疫抑制剂治疗导致免疫功能低下的患者，通常表现为肺结核或非细菌性感染，如真菌或寄生虫感染。

HIV感染患者的脑脓肿通常由于刚地弓形虫感染所致，但HIV也会使患者容易感染结核分枝杆菌。接受实体器官移植的患者不仅容易患诺卡菌氏脑脓肿，也容易表现为真菌感染，如曲霉菌或念珠菌感染。这些患者中90%为真菌感染。

神经外科术后或头部外伤后也可出现脑脓肿。这些患者的感染通常是由皮肤表面细菌，如金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌等所致。由临近组织扩散所致的脑脓肿 (如中耳炎，鼻窦炎，乳突炎)通常由链球菌引起，但也可表现为葡萄球菌脓肿和多细菌感染性脓肿(包括厌氧菌和革兰氏阴性杆菌)。

细菌的血行传播通常与潜在的心脏疾病(如心内膜炎或先天性心脏病)、肺疾病(如动静脉瘘) 或远处病灶（皮肤、鼻旁窦和牙齿)感染相关。血行传播的脑脓肿主要由葡萄球菌和链球菌所致。由鼻旁窦和牙齿所致的血行感染通常为多细菌性。

脑脓肿的第一个阶段通常表现为早期的脑炎，是由坏死中心周围炎症反应以及周围白质水肿增加所致。随后，坏死中心达到最大体积，并通过成纤维细胞增生和新生血管形成等机制产生囊腔。囊腔增厚，伴有活性胶原蛋白增加，但炎症和水肿的大小超过囊腔的大小。图2显示了脑脓肿的病理学表现。

图2. 真菌性脓肿的病理表现. A图为HE染色显示中性粒细胞和巨噬细胞聚集；B图为银染色显示真菌菌丝（黑色部分）

临床表现

脑脓肿最常见的临床表现是头痛，少见发热和意识水平的改变。神经系统的体征取决于脓肿病灶的部位，在脓肿发生的前几天或数周内都可能只有轻微的体征。额叶或右侧颞叶的脑脓肿患者可能会表现为行为改变。脑干和小脑部位的脑脓肿可能会出现颅神经麻痹、步态障碍，头痛（由于脑积水所致）或意识状态改变。

25%的患者可表现为癫痫发作。随着脓肿的扩大以及病灶周围水肿的增加，临床表现会变得更加明显。但因为镇静药物的使用或者潜在神经疾病的影响，这些症状和体征可能难以识别。血行传播的脑脓肿患者会出现原始病灶感染的表现。

脑脓肿的鉴别诊断包括一系列神经系统和传染性脑疾病，如肿瘤、卒中、细菌性脑膜炎、硬膜外脓肿，硬膜下积脓等。HIV感染的患者还需要考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤的鉴别。

诊断方法

对所有疑似脑脓肿的患者都应该进行头颅成像检查。增强CT检查是一种快速检测脓肿的大小、数量和部位的成像方法。磁共振成像(MRI)结合DWI,ADC序列对于鉴别脑囊肿和原发性肿瘤，囊性肿瘤以及肿瘤坏死是一种有价值的诊断工具(图3)。

图3. 脑脓肿影像学表现。A图为CT,B图为增强MRI-T1像，C图为DWI序列成像，D图为ADC像。

一项纳入115例患者147个囊性病灶的前瞻性研究发现其中有97例患者是脑脓肿，DWI成像对于鉴别脑脓肿和原发性肿瘤或转移癌的灵敏性和特异性均很高(阳性预测值98%,阴性预测值92%)。质子核核磁共振(1 h NMR)波谱成像也可用于鉴别诊断，但其与DWI结合联合使用的特异性和灵敏性与DWI单独成像相比，只有轻微增加。

大约1/4的患者需要进行血和脑脊液培养来明确致病病原体。合并脑膜炎的患者可能比较容易进行腰穿脑脊液检查。然而，对这些患者也需考虑脑疝的风险。

只有当临床怀疑脑膜炎或者脓肿破入脑室系统，且没有腰穿禁忌症（影像学显示半球移位或者凝血性疾病）时，才考虑进行腰椎穿刺检查。也应该对潜在的牙齿，鼻旁窦，耳朵，皮肤部位的感染进行培养，也可能需要手术治疗清除感染灶。

外科治疗

如果脑脓肿患者病原体未知，在有选择的患者中可进行神经外科手术以明确病原体，减少脓肿病灶的大小。如果使用现代立体定向神经外科技术，几乎所有的直径大于等于1cm的脑脓肿均可以进行立体定向吸引手术，而不管它们的位置如何(图1 B)。

图1B. 脑脓肿神经外科立体定向吸引术治疗

立体定向导航系统可用于脓肿引流，容积CT或MRI成像技术可用于患者脑部的三维重建。之后需要小心地规划轨迹，选择最优化的穿刺点，以避免损伤有用的脑区（比如主管语言，运动，感觉，视觉等功能的脑区）。

为诊断及解压的目的均应该进行化脓病灶中心的立体定向手术，除非是感染病原体的类型或者病人的状况不允许。如果头颅成像显示并没有形成脓肿腔，那么需要在进行立体定向活检手术和经验性抗生素治疗之间仔细进行考虑和选择。

在可能为弓形虫感染的HIV患者中，如果抗弓形虫抗体IgG为阳性，但缺乏组织学诊断时，可以给予假定的抗菌治疗。在极少数情况下，患者健康状况不佳或合并疾病会增加手术风险时，可能不会选择手术治疗。如果不能进行立体定向技术，可以通过经颅超声通过一个洞或小的去骨瓣术直接进行脓肿引流，但对于脑深部的小脓肿不推荐使用这种方法。

诊断性吸引术旨在实现最大化的脓肿引流。通过一根连接脓腔的导管进行持续引流被作为一种可减少再次手术概率的方法，但不作为常规推荐。一些专家建议术后采用这种引流导管使抗生素进入脓肿腔内，因为全身性抗生素治疗能够进入脓腔内的有限，但由于有关这种方法的获益和风险的数据比较少，也不作为常规推荐。

自20多年前起就已经开始推荐使用完全性切除手术，但由于内科治疗和微创神经外科治疗的发展，其现在来看作用有限。然而，如果脓肿部位表浅，且并非位于重要的功能脑区时，也可考虑切除术治疗，而不是引流术，尤其是怀疑真菌或结核性感染或分支杆菌(如放线菌或诺卡氏菌属)。

如果确定了致病病原体，脓肿吸引术的指征取决于病灶的大小和部位，患者临床情况以及通过吸引术实现有意义的减压的可能性。在一项小型病例系列报道中，当单独采用抗生素药物治疗时，治疗容易失败。

脓肿病灶直径超过2.5厘米时，推荐其进行神经外科干预。但是由于缺乏比较性研究数据，因此病灶大小不能作为吸引手术的绝对指征。在有多个小脓肿灶的患者中，应该对其中最大的病灶进行吸引术以明确诊断，其他的病灶是否进行吸引术取决于病灶的大小，周围水肿，患者的症状，对抗生素治疗的反应等。

对于已导致半球移位，可能引起脑疝的脓肿，可能提示需要进行神经外科干预，而不管其脓肿的大小。对于临近脑室系统但还未破入脑室内的脓肿，可以考虑进行引流手术防止脓肿破裂或导致脑室炎症。

对脑脊液，血液，或脓肿吸引引流物的微生物学评估应该包括革兰氏染色和有氧和无氧条件下的培养。在免疫功能低下和高危患者（如肺结核或机会性感染病史的患者）中，应该进行分枝杆菌、诺卡氏菌属及真菌的培养，并行弓形虫PCR检测。如果强烈怀疑是细菌性脑脓肿，但培养结果为阴性时，可行PCR 16 s核糖体DNA测序，可明确诊断，指导下一步抗生素治疗。

一项研究表明对71例脑脓肿患者的吸引引流物进行检测，只有30例患者细菌培养为阳性，59例患者细菌DNA检测为阳性。研究者明确了80种不同的细菌类群，44种没有在之前脑脓肿的病原体中出现过，包括37种没有在之前报道的细菌培养中出现。尽管这些数据显示脑脓肿的细菌差异性很大，但尚不清楚这些菌属是否参与脑脓肿发生，是否需要治疗。

抗生素治疗

延迟起始抗生素的治疗可能会导致糟糕的预后，正如一项回顾性研究显示的那样，从明确诊断到开始抗生素治疗的平均时间间隔约为2天。研究人员得出结论表明一旦临床怀疑是脑脓肿就应该立即进行抗生素治疗。

由于在脓肿立体定向吸引术之前就进行抗生素治疗可能会减少脑脊液诊断性检测的可能性，因此推迟至神经外科干预之后再进行抗生素治疗是合理的，但其前提是病情不太严重，患者临床病情稳定，且能够在短期内就完成手术治疗。但采用这种策略需要谨慎，因为脓肿会以意想不到的速度迅速进展，不论疾病初始严重程度如何。

起始抗生素治疗选择应该是针对最可能导致该疾病的病原微生物，结合感染机制，患者既往易感状况，抗生素治疗敏感类型以及抗生素穿透脓肿的能力等进行选择（表1和表2）。

表1. 患者易感状况和微生物病原体类型

器官移植术后的患者应该接受经验性抗生素治疗，如三代头孢菌素(头孢曲松或头孢噻肟)加甲硝唑治疗细菌脑脓肿，复方新诺明或磺胺嘧啶治疗诺卡氏菌属感染，伏立康唑治疗真菌感染，尤其是曲霉菌感染。

对于HIV感染者初始治疗，推荐加用针对弓形虫的治疗药物(乙胺嘧啶+磺胺嘧啶)，但仅仅只用于弓形虫 IgG抗体阳性的患者。对于HIV感染患者或去过结核病流行地区和国家的患者，或者有已知结核危险因素的患者，应考虑使用针对肺结核的药物治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。

对于神经外科术后或头颅外伤，骨折的患者，其经验性治疗药物包括万古霉素加第三或第四代头孢菌素(即头孢吡肟)和甲硝唑。如果是颅外病灶来源且没有神经外科手术治疗病史的患者，应采用头孢曲松或头孢噻肟联合甲硝唑治疗。

如果怀疑葡萄球菌感染，可加用万古霉素。对头孢菌素或甲硝唑治疗有禁忌症的患者可使用美罗培南。一项回顾性西班牙研究显示，头孢噻肟+甲硝唑治疗的患者和采用美罗培南治疗的患者预后相似。

对于血行传播的脑脓肿患者，治疗药物包括三代头孢菌素联合甲硝唑治疗覆盖厌氧菌，加用万古霉素治疗可能的葡萄球菌感染，根据微生物检测结果以及体外敏感性测试结果而定。

一旦明确感染的病原体后，抗生素是最有效的治疗方法(表2)。如果血培养显示是单个病原体感染时会出现一个两难的局面。因为27%的脑脓肿多细菌性感染，建议使用广谱抗生素治疗直至脓肿培养已经明确，或者有氧和厌氧性培养显示无其他病原体感染。然而，如果是来源于临近病灶的感染，即使是没有分离出其他病原体，也应该广谱抗菌素治疗用于覆盖多种病原体(包括厌氧菌)。

表2. 脑脓肿抗生素治疗

已有报道神经外科术后以及复杂性头颅外伤后会出现多重耐药革兰氏阴性菌感染性脑脓肿。真菌性脑脓肿对于抗生素治疗反应疗效较差，即便是一项研究显示采用伏立康唑治疗后可降低死亡率(65% vs 91%历史对照)。

传统认为细菌性脑脓肿患者静脉注射抗生素治疗持续时间为6-8周。甲硝唑长时间治疗可能与神经病变的发生有关。然而，在一项研究中显示，甲硝唑治疗停止后外周神经病变有所改善。

英国抗生素治疗协会神经外科感染工作组推荐，对于细菌性脑脓肿患者，静脉抗生素治疗时间为1-2周，在此之后，应该根据临床反应，合理改变和调整抗生素治疗类型。这种方法已成功应用于部分选择性的患者中，但不作为标准治疗。这些患者口服抗生素治疗包括甲硝唑、环丙沙星和阿莫西林。

评估治疗的重要标准是患者的神经系统症状和头颅成像显示的脓肿大小。如果存在临床恶化的情况应该立即进行头颅成像检查。如果没有改善，应该在1-2周后再行检查，并且此后3个月每隔两周复查一次，直至临床痊愈。进一步进行神经外科手术的指征是，尽管采用了抗生素治疗，但头颅成像显示病灶增大以及临床恶化的迹象。

并发症及预后

如果患者意识水平下降，需立即进行头颅成像检查是否存在脑积水或即将发生脑疝。脓肿破裂进入脑室系统会引起脑室炎，导致脑积水，与高死亡率相关（27%-85%)。对于脓肿破裂的患者，放置脑室导管可进行脑室引流，抽取脑脊液检查，监测颅内压，以及提供直接的脑室内给予抗生素治疗的途径。

脑积水是颅后窝脓肿患者常见的并发症之一。意识水平的下降可由于癫痫发作和癫痫持续状态所致。没有有关脑脓肿患者预防性使用抗癫痫药物的随机研究。在一项脑肿瘤患者的研究研究中，预防性使用抗癫痫药物治疗并没有降低癫痫的发作频率。不推荐对脑脓肿患者常规进行抗癫痫治疗。

随着脓肿体积增加以及周围水肿加重，患者的神经系统功能缺损可能增加。辅助使用糖皮质激素治疗可能会减少脑水肿，在大约一半的患者中以使用该疗法治疗。

但由于缺乏随机性研究的数据，以及糖皮质激素会减少抗菌药物进入中枢神经系统内，因此对于脑水肿明显，有脑疝风险的患者应限制其使用。只有一些小型的病例报道中提到使用高压氧作为辅助性治疗手段，并不能作为常规治疗。

由于脑成像技术的改进，使用抗生素治疗增加，以及引进微创神经外科手术治疗，过去的50多年中脑脓肿患者的预后已大大改善。死亡率从1960年的40%下降至目前的15%。目前来看，70%的脑脓肿患者预后较好，没有神经系统后遗症状，或者症状很轻。

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