脑型疟疾介绍首页

疟疾是一很古老的疾病远在公元前2000年《黄帝内经素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等专篇论述疟疾的病因、症状和疗法并从发作规律上分为日作、间日作与三日作。然而直到1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫;1897年英国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系，它的真正病因才弄清楚。

脑型疟疾是一种常见而且严重的中枢神经系统感染在发展中国家，脑型疟疾是导致死亡和神经系统疾病的重要原因，在发达国家也发现其对去热带地区的旅游者影响与日俱增。脑型疟疾的早期发现同早期治疗一样非常重要，尽管使用统一的临床标准现代医学在阐明不同发病机制方面也取得了一些成果，但是疟疾的病理生理依然存有争议。

其他症状

1.无并发症的疟疾 无并发症的恶性疟疾其临床表现非常类似于其他3种良性人类疟疾开始时其症状甚至可能比间日疟还轻其症状为头痛肌痛乏力烦躁不安24～48h后出现发热发热通常伴有畏寒寒战偶尔伴有发冷僵硬头痛肌痛会加重并出现厌食在单纯恶性疟原虫感染时很少见到典型的间日热偶尔最高体温可以超过39%虽然肺功能检查无明显异常但诸如咳嗽呼吸急促等呼吸系统症状也会出现肝脾大轻度腹部不适恶心呕吐腹泻便秘也均常见疟疾感染所致的复杂临床症状没有特异性对诊断没有太大帮助任何居住在或去过流行区的临床单纯表现为发热的患者都应高度怀疑疟疾直到临床证实为其他疾病

在不同地区和人群中急性疟疾感染发展成为重症疟疾的比例不同这一比例受到抗疟治疗的严重影响据估计在冈比亚儿童中急性疟疾感染发展成为重症疟疾的比例约为1%在泰国的成年人中疟疾的死亡率为1%

2.成人和儿童的比较 有报告在非洲儿童和无疟疾免疫力的东南亚成人两组人群中进行了重症疟疾的研究在这两组人群中临床表现差别显著(表1)

3.脑型疟疾 重症疟疾引起意识损害的原因包括：发作的形式低血糖重症酸中毒和低血压(休克)引起昏迷的非脑原因可以使脑型疟疾恶化在临床工作中任何患者只要被证实有恶性疟原虫感染和意识的损害或其他脑功能异常都应看作重症患者都要立即进行抗疟治疗并进行特别监护

(1)成人脑型疟疾：通常表现为弥漫性对称性脑病可由癫痫大发作所诱发也可以在几个小时内逐渐发展而来严格定义的脑型疟疾要求：在外周血的涂片上发现无性繁殖阶段的恶性疟原虫癫痫发作后的昏迷至少持续30min并排除其他原因所导致的脑病(如细菌性脑膜炎病毒性脑病)低血糖也应被排除在外不能被唤醒的昏迷有以下两点要求一是GCS(Glasgowrsquo;s coma scale)评分中运动评分3(失定向)二是语言评分2(完全不能理解声音的含义)GCS中的睁眼部分评分意义不大因为在脑型疟疾患者中尽管患者处于深昏迷但眼睛是睁开的局灶性神经系统体征常见尽管有轻度颈项强直但细菌性脑膜炎引起的显著的假性脑膜炎特征：畏光高度颈项强直见不到瞳孔对光反射角膜反射存在眼-头眼-前庭反射正常而辐辏反射常出现障碍原始反射如撅嘴反射可能出现下颌反射通常是活跃的可能会出现全身肌张力增高踝阵挛很容易诱发对称性腱反射活跃肌张力低下偶尔也可以见到腹壁反射通常消失在重症患者去脑强直(四肢伸性强直)去皮质强直(上肢屈曲下肢伸直)可自发出现(在并发低血糖时)也可由有害刺激诱发

在无疟疾免疫力的成人中惊厥的发生率要少于儿童大约20%的脑型疟疾出现惊厥无意识障碍的患者很少发生惊厥惊厥的发生同低血糖无关

在成年患者昏迷通常持续1～5天(平均2天)但偶尔也可持续达2周大多数患脑型疟疾的成年人从昏迷中醒来后无明显神经系统异常残留

(2)儿童脑型疟疾：儿童脑型疟疾的严格定义为：失去对疼痛刺激定位的能力这项检查不适用于年龄特别小的儿童尽管Blantyre昏迷评分表不太准确但临床上也常用严格定义的脑型疟疾评分2/5较长一点的儿童可以用成年人GSC来评估对于儿童其他一些引起意识障碍的病因也应考虑到例如惊厥(比一般的良性惊厥有更长的发作后期)低血糖(在早期对静脉注射葡萄糖反应良好)及服用镇静药对于科学研究来说确切的脑型疟疾的定义很重要但在实际临床工作中任何出现虚脱的疟疾患儿(伴有或不伴有意识障碍)都应按重症疟疾来治疗所谓虚脱是指在无搀扶的情况不能坐稳而正常的同龄人却可坐稳在临床上虚脱易于识别需要紧急治疗对脑型疟疾来说从发热到出现昏迷非洲儿童一般为48h这比没有疟疾免疫力的成年人短得多他们的苏醒也要快一些通常为2～3天在深昏迷的患者辐辏反射异常全身肌张力增高或降低去皮质或去脑状态及角弓反张都可能出现可发生脑干疝继之出现脑干体征随后患者就可能死亡

在患疟疾的非洲儿童中惊厥是最常见的神经系统临床表现70%以上的脑型疟疾患儿会出现惊厥惊厥可作为脑型疟疾的一部分出现也可单独出现Crawley在一项研究中指出,脑型疟疾患儿出现癫痫随后收住院这其中有25%患儿的脑电图显示有隐性的癫痫持续状态这些患儿癫痫发作的临床表现多种多样如不规则的呼吸方式眼球震颤手指和口角的轻微抽动在服用抗惊厥药物后这些患儿的癫痫发作会迅速终止无意识障碍的恶性疟疾患儿也常发生癫痫特别是3岁以下的人群其中的一些癫痫发作属于热性惊厥

(3)神经系统后遗症：部分脑型疟疾患儿虽生存下来但却残留有神经系统后遗症如共济失调皮质盲和偏瘫等成为人类社会的巨大负担这些后遗症往往同长期深昏迷惊厥的反复发作和低血糖有关神经系统并发症的发生率可能在20%以上但病后6个月这一比率就下降到了5%关于轻微的神经精神后遗症是否持续存在有不同的说法现在还不清楚脑型疟疾是否对儿童的社会心理和智力发展有长期影响

(4)其他一些神经系统表现：恶性疟疾的神经系统表现不仅有昏迷癫痫发作神经系统后遗症在越南的成年人中还有一种自限性的疟疾后神经系统综合征这种患者表现为急性意识障碍精神错乱癫痫发作或震颤一项研究表明从疟原虫的清除到神经系统症状的发作平均历时96h(6h～60天)这种综合征在所有恶性疟疾患者中的发病率为0.12%相对于无并发症的疟疾它引发重症的几率通常要多300倍一项随机实验表明这种综合征更易发生在用甲氟奎进行抗疟治疗的患者中而用奎宁和磺胺多辛/乙胺嘧啶联合进行治疗的患者则不常见

1.流行病学 有在疟疾流行区居住或旅行史近年有疟疾发作史或近期曾接受过输血的发热患者

2.脑型疟疾多发生在流行期中多急起高热寒战昏迷与抽搐等流行区婴幼儿突然高热寒战昏迷也应考虑本病

3.实验室检查主要是查找疟原虫通常找到即可确诊血片找疟原虫应当在寒战发作时采血此时原虫数多易找需要时应多次重复查找并一定要做厚血片寻找

如临床高度怀疑而血片多次阴性可做骨髓穿刺涂片查找疟原虫

4.治疗性诊断 临床表现很像疟疾但经多次检查未找到疟原虫可试用杀灭红内期原虫的药物(如氯喹)治疗48h发热控制者可能为疟疾

对于曾在疟疾流行区居住过的有意识障碍或癫痫发作的患者都应怀疑为脑型疟疾不管他们是否预防性的服用过抗疟药物疟疾也可通过纹叮咬以外的其他方式传播如输血污染的针头或器官移植等如没有考虑到这一点有可能延误诊断这种延误是非常危险的

如果一个重症患者被高度怀疑为疟疾而第一次涂片是阴性的也须根据经验进行抗疟的诊断性治疗

脑型疟疾的病因(一)发病原因

疟疾是由疟原虫引起的疾病脑型疟疾是人类中枢神经系统中最常见最严重的寄生虫感染性疾病

疟原虫的生活史简介：

1.无性繁殖期

(1)红细胞外期：子孢子随按蚊唾液进入人体通过肝细胞与其表面蛋白间的连接而侵入肝细胞侵入肝细胞疟原虫进行裂体繁殖平均约6天以后裂殖体破裂释放出数以万计的裂殖子进入血流

(2)红细胞内期：裂殖子侵入红细胞可能通过红细胞表面血型糖蛋白上的唾液酸残余物侵入红细胞后圆环形裂殖子(环行体亦称小滋体)就开始吞噬红细胞内容物(主要为血红蛋白);恶性疟原虫的小滋体看起来就像一对保温耳套外周为环性细胞质中央为深染的哑铃形染色质

血红蛋白分解的副产物是血色素和珠蛋白血色素含有一个由羟酸盐连接的亚铁血红素聚合物小滋体的次级溶酶体中出现黑褐色色素晶体标志着其向大滋养体阶段的转化在这一阶段的48h中被疟原虫感染的红细胞黏附性逐渐增强原因是疟原虫的配体黏附在红细胞表面的蛋白质上黏着性强的红细胞一部分黏附在内皮细胞上导致血管内血容量净增;一部分黏附在其他未被感染的红细胞上形成玫瑰花环;还有一部分和其他被疟原虫感染的红细胞相黏附即自身凝集反应

裂殖体进一步发育成熟分裂释放新一代裂殖子进入血流重新感染新的红细胞在一个没有疟原虫免疫力的患者体内经过10～20次成功的入侵红细胞每一裂殖体可以分裂出多达32个裂殖子疟原虫以对数方式持续繁殖大约在13天出现发热这也是疟疾的平均临床潜伏期

2.有性繁殖期

(1)在宿主体内的发育阶段经过几个红细胞内的无性繁殖周期部分裂殖子分化成为配子体配子体有雌雄之分配子体可以在血流中存活数周直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬

(2)在蚊体内的发育阶段：在蚊体内雄性配子体分裂长出鞭毛在蚊胃内游动雌配子体则形成不动的圆形体雌雄配子体融合并进行成熟分裂形成一个合子合子增长且能活动时称动合子动合子钻入蚊的胃壁外层发育为囊合子囊合子在数以千计的子孢子发育时迅速膨胀囊合子破裂子孢子进入人蚊的涎腺当蚊刺吸人血时子孢子又被注入下一个宿主体内整个过程称之为孢子生殖至少需要8天确切的时间依赖于周围环境的温度和蚊的种类

(二)发病机制

1.脑型疟疾的病理生理机制 作为一种中枢神经系统的感染脑型疟疾有许多令人感兴趣的特点

第一昏迷的机制尚不清楚脑型疟疾的病理特征是受疟原虫感染的红细胞黏附在脑深部微血管的内皮细胞上但这如何导致昏迷还存在很大争议

第二如果患者被救活昏迷通常是完全可逆的特别是在无获得性疟疾免疫力者这些患者残留神经系统后遗症的几率是1%

(1)疟原虫细胞黏附和宿主ldquo;堆积rdquo;受体：受恶性疟原虫感染的红细胞可黏附内皮细胞这种红细胞还表现出其他的黏附表现型如黏附未被感染的红细胞(形成玫瑰花环)黏附白细胞和血小板这种黏附就如同感染细胞间的自身凝集反应Invitro研究显示细胞黏附是一个特异的受体介导过程大量的各种各样的宿主分子以重组体蛋白的形式出现在内皮细胞层表面这些分子包括：血小板(TSP)CD36ICAM-1VCAM-1E-选择素CD31硫酸软骨素A和整合素23BV利用免疫组织化学方法对受体的研究证实脑型疟疾患者脑中确有这种受体表达并且部分受体上调然而这种受体表达方式并不能解释特异性的脑受体内聚因为相同的受体在身体其他血管床中也有表达堆积受体表达上调是由于全身性内皮激活并不是特异性地出现在脑型疟疾中患疟疾时的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出现

在脑型疟疾中是否疟原虫的堆积可直接导致昏迷尚存在争议一项关于50个越南成人重症疟疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究证实将存活时间和治疗持续时间都考虑进去所有CM患者都显示有脑堆积尽管许多有脑部PRBC堆积的患者直到死亡依然没有出现昏迷堆积对CM病的昏迷是必需的(必不可少的)但不是昏迷出现的全部原因其他一些学者认为ldquo;堆积rdquo;仅仅是一种副现象CM的所有症状均可由循环中可溶性因素引起如细胞增殖或含氧化物等(Clark1991～1992)极有可能的是在PRBC堆积后启动了一系列反应可能包括可溶性介质释放这种介质来自于PRBC或宿主脑细胞后者可能直接导致昏迷

(2)疟原虫黏附配体：关于疟原虫黏附配体对宿主内皮细胞堆积受体的黏附性多大还知之甚少利用显微操作法克隆疟原虫的体外实验显示：对ICAM-1和CD36的黏附是分开的独立的抗原表型同细胞黏附的变化相适应表明这两种表型由同一分子构成利用生化技术对实验室隔离种群的细胞黏附特性进行研究显示：恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1起一定作用在恶性疟原虫基因库中一个大的基因家族-Var基因的确定使PFEMP-1克隆最近得以实现一个多基因家族随机分布在恶性疟原虫基因库中但主要集中在断粒表达区他们有几个区域包括同达菲血型抗原结构序列相似的达菲结构非结构域对配体结构序列的研究有助于阐明细胞黏附表现型差异的机制这种细胞黏附表现型因疟原虫种类和它们同宿主受体的相互作用不同而存在差异

(3)血-脑脊液屏障的内皮激活：无论是来自临床的还是来自动物模型的资料都表明脑微血管中PRBC堆积同内皮激活密切相关免疫表现型发生了改变电镜显示：内皮细胞的培养显示：这些细胞发生了明显的形态学改变如对一些疟原虫感染的红细胞的吞噬作用尽管在人类还没有发现这种现象比较合理的解释是PRBC对脑内皮细胞的黏附通过像ICAM-1和CD31的分子有可能产生受体介导的细胞信号这些信号可导致血-脑脊液屏障结构和功能改变PRBC对脑内皮细胞的黏附可能有一定意义不仅因为它对血流的阻碍作用而且会导致血-脑脊液屏障功能障碍同外周胶质细胞激活相联系的血-脑脊液屏障渗漏和TNF-alpha;分泌可见于CM的鼠模型

(4)可溶性神经活性介质：疟疾昏迷的快速可逆性使许多作者相信CM的症状可能是由可溶性快速弥散性神经介质而引起这些可能是疟原虫毒素存在由感染引起的宿主细胞毒素的释放中枢神经系统内局部神经活性介质的释放后者可产生一种碎样作用

(5)TNF-alpha;：同重症脓毒血症类似TNF-2及其他一些炎性前细胞毒素是导致重症疟疾患者出现多系统器官衰竭低血压的重要的假定性因素非洲患儿血浆中TNF-alpha;水平升高同疾病的严重程度密切相关许多其他疾病如间日疟血浆中TNF-alpha;水平也很高但大多数临床上却没有昏迷因而单纯的全身性TNF-alpha;升高并不是脑部症状惟一原因

(6)氮氧化合物：脑实质中释放一氧化氮也曾被认为是引起脑型疟疾昏迷的可能机制然而对血清脑脊液中一氧化氮代谢的研究却得出了相冲突的结论许多研究发现血浆中PNI(氮反应中间物)和疾病的严重程度呈正相关然而另外一些研究却发现二者之间无联系甚至呈负相关脑脊液中的水平也无任何有用的价值如果说一氧化氮在脑型疟疾中的病因学中起一定作用那也是在局部起作用对脑脊液和血浆仅用一氧化氮代谢水平的检测是一种相当迟钝的方法

(7)颅内压脑血供和脑水肿：疟疾患者的颅内压可以通过腰穿时脑脊液压力或颅内压检测来估计患CM的东南亚成年人脑脊液压力不升高但在非洲儿童ICP升高的水平却同不良预后密切相关颅内压的升高可能会导致脑灌注压的降低继而引起细胞毒性水肿在非洲儿童还会引起脑干疝然而尸解表明越南患者脑干疝的发生率相当低东南亚成人患者的影像学检查也表明大多数患者无脑水肿因此患CM的不同人群其ICP可能不同

(8)宿主对脑型疟疾易感性和抵抗力的遗传多态性：宿主对脑型疟疾的易感性和抵抗力存在着遗传多态性最早被描述和了解最好的是遗传性红细胞疾病在疟疾流行区的人群中关于这些疾病的遗传密码的突变率较高纯合子是一种有潜在危害性的表现型对抗疟原虫感染来说杂合子具有一定优势这些遗传性红细胞疾病包括：镰状细胞性贫血遗传性卵性红细胞增多症和alpha;型地中海贫血这种多态性之所以能增强宿主的抵抗力据认为是由于降低了疟原虫入侵人体和在红细胞中生存的能力许多HLA等位基因特别是冈比亚儿童的HLA-B53都对重症疟疾起一定防护作用但情况并不总是这样他们的病理生理意义还不太清楚最近在D胞基因的启动子区域发现了一种同疟疾密切相关多态性从理论上讲这种多态可以通过改变个体细胞毒素对感染的反应而影响疾病另外最近还确认了一种可使肯尼亚儿童脑型疟疾发病率升高的多态这种多态位于堆积受体关于宿主遗传易感性的研究才刚刚开始但已显示出良好的发展前景在今后的几十年中这项研究一定会对重症疟疾病理生理的理解起最大推动作用

2.脑型疟疾的病理组织学特点 意大利的Marchiafava和他的研究小组于19世纪晚期就开始了脑型疟疾的病理学研究自此以后大量的研究成果被发表尽管这些研究在规模程度(深度)临床和病理的相关性方面存在着差异这些研究项目内部和项目之间混乱的异质性是造成确认脑型疟疾病理特征的重要障碍许多普通的病理特征已经被认识尽管它们的意义和病因学依然存在争议随着世界卫生组织诊断标准及新的试验方法(如电镜免疫组织化学及分子生物学等)的应用使得最近大量的临床病理研究方向又转向了脑型疟疾的病理学

(1)受感染的红细胞凝集：第1个阐述这一凝集过程的是Marchiafava小组相对于正常红细胞这些被感染的红细胞极大地增加了血液循环阻力它们聚集在大血管的周边部在部分毛细血管使血流缓慢甚至完全停滞

死亡的脑型疟疾患者尸解后脑组织的组织学电镜检查显示由于大量被感染红细胞的存在使得脑微血管扩张这些红细胞通过其表面的结节蛋白黏附于脑的内皮细胞上出现这种现象的原因是：晚期滋养体和裂殖体感染的红细胞选择地从正常循环中消失而堆积在重要器官的微血管内这一过程同临床上的细胞黏附现象相联系这一过程的特征是PRBC以受体为介导黏附在内皮细胞上

一些研究表明重症疟疾中昏迷的发生同脑微血管中红细胞凝集密切相关而另外一些研究则认为昏迷的发生同红细胞凝集无明显关系这些研究没有考虑到诸如患者死亡前治疗持续的时间等因素这些因素能够影响到红细胞凝集的组织学观察

(2)色素沉着和吞噬作用：当疟原虫进行孢子生殖时残留的红细胞膜外壳则黏附在脑的内皮细胞上这些外壳中含有人体所不需要的疟原虫残留物如疟色素及疟原虫在发育过程中消化血红蛋白所遗留的破碎物当新近被未成熟的环形疟原虫所感染的红细胞重新进入血液循环后沿脑血管可以见到色素沉着循环着的单核细胞吞噬红细胞外壳和疟色素疟色素有毒并且对体外的单核细胞有刺激作用(如刺激TNF-alpha;)PRBC破裂后留下的疟色素对脑的内皮细胞也会产生直接的病理生理影响

(3)出血：出血是脑部常见的一个病理特征肉眼可以观察到脑组织上有多个小的淤点这些出血通常位于皮质下白质的边缘组织学检查显示有3种类型出血：第1种是单纯的淤点出血在诸如一氧化碳中毒和气压伤时可以见到这种出血;第2种是环行出血其特点是中央为坏死血管周围环绕着未被感染的红细胞再向外是PRBC及白细胞;第3种是Drck肉芽肿中央是血管周围被小胶质细胞及星形胶质细胞所包围

(4)脑水肿和脑肿胀：放射学的证据及颅内压检测都表明在许多重症疟疾患者中确有脑肿胀然而却缺乏脑水肿的病理学依据如脑室周围脑实质及细胞内水肿越南成年疟疾患者的尸解显示无广泛的细胞水肿脑干疝或脑的重量增加另外一些来自非洲儿童的资料也显示无脑水肿一项正在进行的关于马拉维儿童的研究却显示有脑水肿因而不同人群之间有一定差异儿童患者脑肿胀的发生率明显高于成人可能是二者在脑血管自动调节或血-脑脊液屏障的维持方面存在差异一个关键的问题是：是否脑肿胀和颅内压升高意味着脑水肿存在PRBC在血管内的堆积可能会导致脑体积增大然而有一点是肯定的因脑型疟疾而死亡的患者能发现脑水肿

(5)白细胞和星形角质细胞的炎性反应：对脑型疟疾患者脑的脉管系统中白细胞的观察各不相同许多研究认为白细胞的出现是一个常见的病理特征几个学者甚至认为他们阐明了内皮细胞损害的病理生理机制来自动物模型鼠的资料表明：患脑型疟疾的鼠确有血管内白细胞堆积随之发生的炎性反应前的细胞增殖可能在疟疾的病理中起主要作用除出血区域周围白细胞外渗外白细胞本身迁移人脑不是人类脑型疟疾的一个病理特点

有人认为循环中的白细胞或星形胶质细胞在炎性反应前的增殖反应明显地促成了鼠疟的病理过程这种鼠疟类似于脑炎有证据表明在越南脑型疟疾患者中存在脑内皮细胞的激活血-脑脊液屏障连接蛋白的局部破坏及与之相关联的外周血巨噬细胞激活外周血巨噬细胞的激活可能反映了血-脑脊液屏障的功能异常这种变化发生在鼠疟模型中然而鼠疟和人疟有很大差别特别是鼠疟没有感染的红细胞在脑中的凝集鼠的动物模型为研究人类疾病的病理生理机制提供了方便但不能完全准确地反映人类疾病

(6)神经元毒性和神经元变性：关于脑型疟疾中神经元变性的报道很少尽管有PRBC凝集但令人惊讶的是广泛的神经元缺血或内皮细胞损伤并不常见Marchuafava和Bignami曾报道在脑细胞中有染色质溶解并以此来解释临床上几个脑干症状突出的病例Rigdon曾报道小脑中有Purkin je细胞减少和脑组织局部变性Invitro的研究也表明脑型疟疾患者体内循环中的抗体能抑制体外Purkinje细胞的生长最近研究较多的是来自Kynenrinime通道的兴奋性毒性神经递质的潜在作用这种递质在鼠疟模型中可导致昏迷当前主要通过再灌注损伤兴奋性毒性神经递质的释放和细胞凋亡来研究神经元的死亡随着这一研究的深入神经元毒性在人类脑型疟疾病因学中的作用也会越来越清楚

(7)骨髓肾胃肠肺心肾上腺等均有不同程度的吞噬细胞增生并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素毛细血管内有含疟原虫的红细胞甚者微血管阻塞内皮脱落变性坏死等

脑型疟疾的检查方法疟疾急起高热热型稽留或弛张者类似败血症但败血症全身中毒症状重;有局灶性炎症或转移性化脓病灶;白细胞总数及中性粒细胞增高;血培养可有病原菌生长

脑型疟疾易与流行性乙型脑炎中毒性痢疾中暑相混淆通常要仔细反复查找疟原虫中毒性痢疾还应做粪常规培养一时弄不清可先用抗疟药治疗以等待结果

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