肠道病毒所致各系统感染

疾病介绍

肠病性肢皮炎综合征（enteropathicacrodermatitis）是一种罕见的慢性皮肤病。1936年，首先由brt报告，故称brt综合征。1942年，danbolt和closs二氏又加以详细描述，故双称danbolt-closs综合征。本病的主要特点是皮肤糜烂、秃发、指甲营养不良及甲沟炎、胃肠道功能紊乱。本病常发生3周～18个月婴儿。

病因

肠道病毒具有不少共同的理化生物学特点详见"脊髓灰质炎"。

柯萨奇病毒的最大特点为能使小白鼠致病根据其乳鼠致病的不同，可分为A、B两大组A组病毒至今已发现23个型(A1～24型，其中23型已归入埃可9型)，此组病毒可使乳鼠发生广泛的骨骼肌肌炎和坏死引起弛缓性瘫痪。但大多不易在组织培养中分离。B组病毒已发现6型(1～6型)可使乳鼠发生局灶性肌炎及棕色脂肪坏死、心肌炎、肝炎脑炎、胰腺炎等，引起肢体震颤和强直性瘫痪B组病毒可在组织培养中分离。

埃可病毒已发现31个型(1～34型其中10、28、34型已归入其他病毒)只对人类有感染性，而对乳鼠不致病。猴肾或人肾细胞对埃可病毒很敏感常用以分离病毒。自1986年以来又发现了免疫特异性与已知柯萨奇病毒及埃可病毒不同的新肠道病毒68～71型。肠道病毒各型之间一般无交叉免疫仅少数型别之间有抗原性交叉。

病毒从咽部或肠道侵入于局部粘膜或淋巴组织中繁殖，并由局部排出，此时可出现局部症状继而病毒又侵入局部淋巴结，并由此进入血循环导致病毒血症(第一次病毒血症)。病毒可随血流带至全身各器官如中枢神经系统皮肤粘膜、心脏、呼吸器官肝、胰、肌肉等处在该处进一步繁殖引起病变，并再次进入血循环，引起病毒血症(第二次病毒血症)，不同病毒株具有组织亲嗜性不同靶器官各异，引起不同系统病变。病理变化视所侵犯的器官及程度而不同中枢神经系统病变和脊髓灰质炎相似，但一般较轻，以脑膜炎症为多见脑炎患者有灶性单核细胞浸润及退行性变。柯萨奇B组病毒感染在新生儿常引起广泛病变，涉及脑肝、心，以灶性坏死为主伴淋巴细胞及中性粒细胞浸润。心肌炎患者常有间质瘀血及炎性细胞积聚，心肌纤维灶性坏死细胞核固缩、破裂、心包炎性浸润等肌肉可见严重细胞浸润或肌纤维坏死。

疾病症状体征

一、肠道病毒感染临床表现复杂多样，加以健康人群粪便带病毒者不少，因此诊断必需十分慎重，一般要符合以下几点才能确诊。

1、从病人体液(胸水、心包液、脑脊液、血液、疱浆液等)或活检(或尸检)组织中分离出病毒有诊断价值，但单从咽拭或粪便中分离到病毒不能确诊。

2、疾病恢复期(起病后3～4周)血液中抗体效价较疾病早期有4倍或4倍以上增高。则有新近感染的可能，以中和抗体测定最为可靠。

3、临床上出现流行性肌痛。疱疹性咽峡炎。婴儿急性心肌炎。无菌性脑膜炎。急性流行性眼结膜炎等症候群。从咽拭子或粪便中重复分离到同一型病毒。且从周围同样疾病者中也检出相同的病毒。而病毒分离率远高于未接触病人的对照组。则有诊断的参考价值。

二、各系统疾病

(一)脑部

1、瘫痪性疾病自从广泛应用脊髓灰质炎疫苗后。发现肠道病毒引起的麻痹症不算少见。柯萨奇a7、9、10、b1～5、埃可4、6、9、11、14、30均可引起。但肠道病毒71为主要能引起流行性瘫痪的非脊髓灰质炎病毒，此病毒可引起乳鼠肌炎及猴发生瘫痪。上海也曾见到由柯萨奇病毒b1、b5型及埃可病毒9型引起的瘫痪病例。一般症状，很快恢复。极少留下后遗症。但大流行中也可遇到重症引起延髓麻痹者。有报告柯萨奇a2、5、6、9及埃可6、22型引起多发性神经根炎。

2、脑炎从夏季脑炎病例中也曾分离出柯萨奇病毒。甚至有人认为夏季脑炎中有15%系柯萨奇病毒引起。柯萨奇a2、5、7、9及b2、3、4均可引起脑炎。埃可4、6、9、11、30型也可引起。尤以埃可9型为多见。上海从夏季脑炎病例中。曾分离到柯萨奇病毒a9和b3以及埃可病毒3和9型，均证实为病原体。

肠道病毒引起的脑炎临床表现与乙脑相似。可有发热、神志障碍、惊厥、昏迷、平衡失调等。可伴脑电图异，脑脊液检查细胞数多100/mm3。以单核细胞为主，亦可始终正常，蛋白质略增加，糖正常。曾从脑组织及脑脊液中分离出柯萨奇b3、6、埃可2、9、17、25及肠道病毒71。

柯萨奇b组病毒可在新生儿及婴儿中引起广泛性脑炎。常伴心肌炎和肝炎。病情多重危。起病急。频发惊厥。易发生呼吸衰竭。严重病例可致死。1973～1974年湖北曾报告一次柯萨奇病毒引起的脑-心肌炎。以1岁以下发病为多。在足月新生儿中则常见轻型病毒性脑炎。仅有发热。纳呆。吐泻1～2次。脑脊液可有阳性发现。病程一般3～4天。

(二)心脏疾患(急性心肌炎和心包炎等)主要由柯萨奇b2、3、4型病毒引起。约1/3～1/2心脏病变由其引起。a4、16型和埃可6、8、9、22、30型病毒也可引发。有人认为柯萨奇b组病毒感染流行时。33%的患者有心脏病，。大多发生于新生儿及幼婴，偶见于年长儿童。近年来成人发病也不少，以青春期和年轻者为多。大多为散发。男多于女。80年代我国学者从克山病病例中分离到柯萨奇b病毒。血清学证实主要为b3。b5。动物实验发现病毒直接侵犯肌纤维。发生坏死和炎症反应。心脏病变临床症状可轻可重。轻者毫无自觉症状。重者可突然发生心功能衰竭。一般常先有短暂的发热。感冒症状。约7～10天。继而出现心脏表现。有乏力、胸痛、脉速、气促等。心脏临床表现可归纳为以下各类型。

1、急性心功能衰竭多见于新生儿，成人也可发生，起病突然，有阵咳，面色苍白。发绀及呼吸困难。也迅速出现心衰。心音低钝。心率增快。肝脏急剧增大。伴肺水肿。心电图呈低电压。心动过速。t波倒置和st段低平等。急性心包炎可伴随心肌炎而发生或单独存在。急性心肌炎时血清心肌酶常增高。

2、心律失常临床表现以过早搏动。心动过速或各类传导阻滞为主。心电图检查有助确诊。轻者恢复快。但也可持续数月不愈。甚至反复发作达数年之久。此型最为多见。

3、猝死常在夜间发生。尸检证实为心肌缺血梗死或广泛心肌坏死。可在心肌细胞内找到肠道病毒抗原。

4、慢性心肌病近年来各国报告不少由柯萨奇b组病毒引起的亚急性或慢性心脏病变。涉及心脏传导系统。心内膜。心瓣膜或心包膜。造弹力纤维增生症。慢性心肌病。狭窄性心包炎等。胎儿期感染可导致先天性心脏病。如先天性钙化性全心炎等。

约1/3病人。尤其新生儿和婴儿可伴有神经系统症状。如呕吐。惊厥。反应迟钝等。脑脊液可有单核细胞增多。也可完全正常。可称其为脑-心肌炎。

(三)流行性肌痛或称流行性胸痛。(epidemicpleurodynia。bornholm病)。大多为柯萨奇病毒b组1～6型所引起。但a组1、4、6、9、10型及埃可病毒1、2、6、9型也可引起。常发生局部地区爆发流行。多见于年长儿童和青壮年。家庭成员可相继或同时发病。潜伏期为2～5天。可延长至2周。主要表现为发热(可达39°～40℃)和阵发性肌痛。可累及全身各肌肉。而以腹部最多见。尤以膈肌最易受累。肌痛轻重不一。重者甚至可引起休克。儿童较轻。肌肉活动时肌痛加剧。胸部x线检查无异常发现。肌痛多在4～6天(12小时～3周)后自行消失。本病可间歇反复发作。但多能自愈。

(四)疱疹性咽峡炎(herpangina)主要由柯萨奇a组病毒所引起。其中以a4、4、6、9(1～10)、16、22型为多见。b组1～5型病毒也可致病。埃可病毒引起者较少。本病遍及世界各地。呈散发或流行。传染性很强。潜伏期平均约4天。表现为发热。咽痛(吞咽时痛突出)。咽部充血。咽部有散在灰白色疱疹。直径1～2mm。四周绕以红晕。疱疹溃破形成黄色溃疡。少则1～2个。多可达10余个。一般4～5个。此种粘膜疹多见于扁桃体。软腭和悬雍垂。一般4～6日后自愈。周围血白细胞和分类正常。

(五)出疹性疾病在肠道病毒感染过程中常出现皮疹。柯萨奇病毒a组中2、4、9、16型及b组中1、3、5型与皮疹的关系相当密切。埃可病毒4、9、16型感染发生皮疹尤多。婴儿及儿童常伴发皮疹。而成人较少见。潜伏期大多3～6天。起病时常有发热和上呼吸道症状如轻咳。咽痛等。而后出疹。皮疹呈多形性。有斑疹。斑丘疹。风疹样皮疹。疱疹或麻疹样皮疹等。也有热退时出疹。大多为埃可病毒16型引起。易误为幼儿急疹。柯萨奇a9常引起瘀点瘀斑。除皮疹外。有时伴发全身或颈部及枕后淋巴结肿大。

(六)呼吸道感染肠道病毒常引起上呼吸道感染。如柯萨奇病毒a21。24及b2～5型都曾引起轻型呼吸道感染的流行。a21大多在军营流行。咽拭阳性率高。埃可病毒4、7、11、20、25、30等型可引起某些流感样疾病或咽炎。柯萨奇b1。4型可以引起支气管炎。柯萨奇a9。16和b4、5、以及埃可9。19型病毒则可引起婴儿肺炎和毛细支气管炎等下呼吸道感染。可呈持续性呼吸困难、紫绀、缺氧等。甚至因窒息而死亡。肠道病毒68型曾被证实为肺炎及毛细支气管炎的病原。

(七)手足口病(h。foodmouthdisease)自1960年发现此病后。欧美亚洲均有报告。主要由柯萨奇病毒a5、9、10、16及b2、5引起。尤以a16为多见。肠道病毒71型也可引起。有报告从皮疹处分离到致病病毒。此病传染性强。常见全家发病。并可造成局部暴发。1983年后我国北京。上海。东北曾有多次报导。患者以4～5岁以下小儿为多。约占80%以上。成人也可患病。多为轻症。四季均可发病。以5。6月为多。潜伏期2～5天。初起症状为低热。流鼻涕。厌食。口痛。呕吐。腹泻等。口腔粘膜出现小疱疹。常分布于舌。颊粘膜。硬腭。也可在齿龈。扁桃体及咽部见到。不久疱疹溃破即成溃疡。在口腔炎同时可出现皮肤斑丘疹。以手足为多。位于手背。指间。偶见于躯干。大腿。臀部。上臂等处。斑丘疹很快转为小疱疹。较水痘皮疹为小。而质稍硬。自几个至数十个。2～3日内自行吸收。不留痂。预后一般良好。多自愈。但可复发。有时伴发无菌性脑膜炎。心肌炎等。

(八)婴儿腹泻埃可病毒与婴儿腹泻关系甚为密切。从患儿粪便中常分离到6、7、11、14、18型病毒。18型病毒曾引起产婴室腹泻流行。国外报告引起小儿腹泻者尚有埃可病毒9、10、12、13、14、22、23、24型。柯萨奇病毒a组9、17、18、20～24型及b组2。3型。国内自1963年起也曾在福州。上海、广西等地从腹泻病儿粪便中分离出埃可病毒;上海分离的属7和18型。1973年广西百色婴儿腹泻流行时分离到埃可1、2、3、7、24型及柯萨奇b5型病毒。临床症状与一般婴儿腹泻相似。大多为轻症。曾报告埃可11型病毒可引起脂肪痢。由于健康儿童中粪便中肠道病毒培养阳性率较高。故确诊其为腹泻致病原需有其他流行病学及血清学证据。

(九)急性流行性出血性眼结膜炎(acuteepidemichemorrhagicconjunctivitis)从1986年首先发现此病后。西非、北非、新加坡、日本、印尼、南亚、欧洲均有报告。我国华东地区及香港1971年也有流行。各地分离的病毒株特性略有不同。经鉴定均属肠道病毒。因其在免疫学上又不同于已知柯萨奇及埃可病毒。故称其为新肠道病毒70型。柯萨奇a24也可引起本病。1986年印度曾有大流行。本病传染性甚强。常发生爆发流行。患病人数可达数万至百万。小儿成人均可得病。家庭中传播性强。达70%以上受害。以手到眼传染为主。从粪便及咽拭分离病毒极少。潜伏期1天左右。临床主要表现为急性眼结膜炎。突起眼睑红肿。结膜充血。流泪。可有浓性分泌物及结膜下出血。但极少累及巩膜和虹膜。腮腺可肿大。全身症状极少。大多在1～2周内自愈。印度流行时曾报告于眼疾恢复后2～5周出现不对称肢体麻痹。酷似脊髓灰质炎。但脑脊液具有对肠道病毒70型的高水平特异抗体。

(十)新生儿柯萨奇病毒及埃可病毒感染新生儿时期肠道病毒感染除与大婴幼儿有相似的临床表现以外。也有不少发生严重的全身感染。最多见是由柯萨奇b2～5及埃可11所引起。少数由柯萨奇a3。9及16所致。大多从母亲处传到这些病毒。但也可从医院工作人员处获得。胎内感染发病早。而大多为产时感染。发病稍晚。新生儿室暴发流行虽有不少报告。国内外都有。一般从出生后3～7天开始发病。早期一般症状较轻。无特殊性。如不安。纳减。暂发性呼吸困难。发热可有可无。有时在前驱症状和严重症状之间可有1～7天的症状好转间歇。全身性严重症状主要表现为急性心肌炎或广泛性肝炎。心肌炎。常由b组柯萨奇病毒引起。常伴脑炎。新生儿可突然出现呼吸困难。心率增快常超过每分钟200次。心脏扩大。闻到收缩期杂音及心电图改变。最后死于心力衰竭和休克。常伴全身多脏器受损表现如脑、肝。胰。肾上腺都有病变。病死率一般在50%以下。存活者心肌功能可在短期内恢复。少数可拖延几周。

新生儿严重肝炎大多由埃可11病毒引起。也有报告由埃可病毒4、6、7、9、12、14、19、21和31型引起的。初起症状有拒食嗜睡。黄疸加深。1～2天内病情进展并出现出血倾向。皮肤瘀斑。酸中毒。出血症状加重。出现肝衰。肾衰。抽搐等。肝功能异常。转氨酶上升。血小板降低。凝血酶原时间延长等。白细胞计数及分类正常。80%以上婴儿在2～6天内死亡。尸解常发现肝脏大片坏死和弥漫性出血。也有报告柯萨奇3。埃可6、9、11型病毒引起新生儿肺炎。预后也较差。可在新生儿感染者鼻咽分泌物、粪、尿、脑脊液分离出病毒。血清抗体也可上升。

(十一)免疫低下患者发生的慢性脑膜脑炎在先天性或继发性b淋巴细胞缺损者。大多为x-伴性丙种球蛋白缺乏病儿患肠道病毒感染可引起慢性。持续性中枢神经系统病变。大多由埃可病毒引起。也有个别报告由柯萨奇a4、11、15型或b组2。3型引起。开始可无神经系统症状或仅感头痛。轻颈僵直。嗜睡。运动乏力。后有肢体震颤。眼底水肿。抽惊。步态不稳。共济失调。这些症状。体征可轻可重。病程中有波动。脑脊液淋巴细胞增多。蛋白质较一般无菌性脑膜炎为高。可从脑脊液中反复检出病毒数月到数年之久。但粪便中阳性率较低。脑、肺、肝、脾、心肌、骨骼肌及骨髓有时也可检出病毒。故认为此病系病毒直接侵犯组织脏器所致。病程中有t淋巴细胞转化下降。中枢神经系统有慢性脑膜和脑组织炎症。神经细胞缺失。胶质细胞增生。但其病变不如脊髓灰质炎广泛和严重。大多病人走向死亡。

(十二)其他肠道病毒尚可侵犯腮腺、肝脏、胰腺、睾丸等器官。引起相应的临床表现。近年来并认为肠道病毒感染与风湿病、肾炎。溶血尿毒症。糖尿病等也有一定关系。

疾病检查化验

(一)周围血象白细胞计数大多正常。在某些肠道病毒感染时可增高。中性粒细胞也可增多。

(二)病毒分离一般都采取咽拭及粪便作病毒分离和检定。尚可从病人的脑脊液。胸水。心包积液。血液。疱浆以及活检或尸检取得的组织中分离到病毒。标本取得后。应立即送检。可接种于猴肾。人胚肾。人羊膜。人二倍体或Hela细胞。KB传代细胞中进行组织培养。观察细胞病变。同时用多种组织培养细胞进行分离可提高阳性率。阳性标本再以特异型的免疫血清作中和试验进行型别鉴定。疑有柯萨奇A组病毒感染者。应将标本经皮下。腹腔内或脑内途径接种乳鼠进行病毒分离。因其组织培养阳性率不高。柯萨奇B组病毒亦可使乳鼠致病。

(三)血清免疫学试验采取双份血清。测定型特异抗体水平。一般可用中和试验。补体结合试验。酶联免疫吸附试验(ELISA。酶标法)。放射免疫等法进行测定。其中以中和试验最为可靠。中和抗体消失最慢。型特异性也较强。如恢复期抗体水平比早期有≥4倍上升。则有极大的诊断意义。但因肠道病毒型别众多。血清学中和试验工作量大。只有当某地一已知型肠道病毒流行时。以此法进行诊断比较理想。

(四)免疫荧光快速诊断法以荧光染色的免疫抗体来鉴定抗原可达到快速诊断的目的。但目前除在脊髓灰质炎病毒感染时应用外。在肠道病毒感染时采用不多。因需备各种型特异的免疫血清。手续繁多。最近采用许多血清型共有的VP3-ZC抗原和一种与多血清型的VP1衣壳蛋白交叉反应的单克隆抗体。改进了免疫诊断方法。但目前仍停留于研究阶段。

(五)核酸杂交法由于不同血清型的肠道病毒基因组间存在同源性。特别是5′端非编码区部分区域高度保守。故可供核酸杂交。使近年来对肠道病毒鉴定有了新的飞跃。采用探针有以下三种：①cDNA探针。以病毒RNA某一片段为模板。由逆转录酶催化产生。大多克隆在质粒载体中。再把带有显色基因(生物素或地高辛)或同位素的核苷酸掺入到新合成的cDNA链中去。加以标记。若将标本先经12～24小时组织培养可提高阳性率。②RNA探针-由于RNA是单链分子。故它与靶序列的杂交反应效率极高。一般用特异的转录载体克隆肠道病毒RNA探针。混合几种RNA探针可使检测病毒型更广。RNA探针在特异性和敏感性方面都优于cDNA探针。③寡核苷酸探针。较上述二种探针有下面优点。因其链短。与等量靶位点完全杂交时间短。且可识别靶序列内一个碱基的变化。可检测点突变。又可大量合成。价廉。此探针因选择5′端非编码区共同序列。故可牢固而特异地同大多数临床常见肠道病毒结合。为了克服标本中肠道病毒滴度太低的问题。近年采用PCR法将单一基因或短DNA序列放大。再与探针杂交。此法已应用于临床。在肠道病毒中枢神经系统感染流行时。从脑脊液中检测肠道病毒RNA。阳性率高。可在24小时内得结果。比病毒培养平均需6～8天快得多。临床标本用PCR扩增后。再与非同位素标记肠道病毒探针杂交。数小时即有结果。大大有助于临床确诊。

疾病鉴别诊断

(一)无菌性脑膜炎主要应与其他病毒引起的脑膜脑炎相鉴别：

1、流行性腮腺炎伴脑膜脑炎。多流行于冬春。常伴腮腺肿大。血清淀粉酶可增高。但柯萨奇病毒B3、埃可病毒9、16型也可引起腮腺肿大则不易鉴别。

2、脊髓灰质炎病毒引起的脑膜脑炎。如伴有瘫痪较易诊断。因柯萨奇病毒和埃可病毒感染很少发生瘫痪。且多为轻症。大多不留后遗症。

3、乙型脑炎多集中发生在夏秋季节。起病急。多伴神智改变。周围血及脑脊液中白细胞增多明显。中性粒细胞百分率高为其特点。

4、流行性脑脊髓膜炎及其他化脓性脑膜炎。轻症或未经彻底治疗者尤需加以鉴别。起病急。脑膜刺激征明显。脑脊液检查一般以中性粒细胞为多。糖和氯化物降低。如能在脑脊液中找到致病菌即可确诊。血象白细胞总数及中性粒细胞均增多。

5、结核性脑膜炎起病缓慢。有其他结核病灶及结核接触史。脑脊液糖和氯化物降低。有薄膜形成。可找到结核杆菌。结核菌素皮肤试验阳性。

6、隐球菌脑膜炎多起病缓慢。病程反复迁延。易有后遗症。

7、婴儿脑型脚气病(维生素B1缺乏症)以及其他原因引起的脑病(如中毒性脑炎)均应注意勿与肠道病毒性脑炎相混淆。详细病史及仔细体查至为重要。

肠道病毒引起的无菌性脑膜炎虽不易与其他病毒所致者进行临床鉴别。但如发生在夏秋季节。有流行趋势。伴发皮疹。肌痛。口。咽部疱疹。心肌炎等肠道病毒常见症候群时。则颇有助于诊断。

(二)流行性肌痛胸痛显著时应与胸膜炎。心绞痛。心肌梗死等鉴别。胸透及心电图检查有助于诊断。腹部疼痛严重时酷似阑尾炎。在成人尚需除外胆囊炎。胆石症。胃溃疡穿孔。急性胰腺炎等。肌痛一般局限于浅表部位。无深部压痛或反跳痛。此外。腹部炎症常伴周围血白细胞计数和中性粒细胞增加。而本症正常。急性胰腺炎时。血清淀粉酶可增高。

(三)急性心肌炎。心包炎新生儿心肌炎常与其他急性感染。败血症。肺炎等不易鉴别。如迅速出现心功能衰竭症状或心律失常。应疑及肠道病毒感染。伴有皮疹。血清转氨酶升高以及脑脊液改变者。更有助于诊断。年长儿及青年期发生心肌炎。心包炎者。应首先除外风湿症。后者常有关节炎症状。抗链球菌溶血素"O"试验。粘蛋白及C反应性蛋白增高有助鉴别。中年以上发生心肌炎需与冠心病相鉴别。

(四)疱疹性咽峡炎。手。足。口病需与单纯疱疹引起的口腔炎鉴别。疱疹性咽峡炎常发生流行。其口腔疱疹常限于口腔后部。手。足。口病常在小范围内传播形成局部流行。其口腔前部疱疹易形成溃疡。并伴发手。足较小较硬的皮疹。单纯疱疹口腔炎多为散发病例。病变可在口腔任何部位发生。但以皮肤粘膜交界处为多见。

(五)出疹性疾病多形性皮疹中斑丘疹需与麻疹。风疹相鉴别。一般很少伴耳后。枕后淋巴结肿。疹退后也无色素沉着或脱屑。埃可16型感染皮疹在热退后出现。应与婴儿急疹鉴别。猩红热样皮疹需与猩红热相区别。一般症状及咽部炎症均较猩红热为轻。出现疱疹者应与水痘鉴别。如手。足。口病的皮疹形态较水痘为小。皮厚且较硬。多分布于手。足。少见于躯干。

疾病并发症

本病可出现各个系统的并发症。例如出现流行性肌痛。疱疹性咽峡炎。婴儿急性心肌炎。无菌性脑膜炎。急性流行性眼结膜炎。等并发症。

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