肿瘤癌症并发症弥散性血管内凝血

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时间:07-13 11:33:28来源:癌友网作者:癌友网

弥散性血管内凝血(DIC)是很多常见的疾病发展过程中出现的一种出血性综合征。其主要特征是出血、休克、脏器功能不全。弥散性血管内凝血是癌症常见的并发症，发生率文献报道在6.8%～68%之间。严重的弥散性血管内凝血最多见于急性白血病(特别是早幼粒细胞白血病)和前列腺癌，胃癌、胰腺癌及肝癌也较多见。

一、发病机理

肿瘤引起弥散性血管内凝血的机理相当复杂，归纳起来为：①血管内皮损伤：化疗药物、肿瘤的抗原抗体复合物、创伤、手术、放疗、缺氧、感染、其他病原体等，均可导致血管内皮损伤。肿瘤生长时的异常小血管，也能使血管内皮下面的胶原纤维暴露出来。两者均可激活Ⅻ因子成Ⅻa，从而导致内源性凝血系统的反应，并在血小板粘附和聚集的基础上释放血小板第Ⅲ因子，促进凝血。这些因素均可以导致纤维蛋白沉着，引起血管内凝血。加之血管内皮损伤可以影响PGE。的合成，也是促进血小板局部聚集的因素；②组织损伤：肿瘤坏死，释放组织因子Ⅲ，然后在Ⅶ因子和Ca2+的参与下，激活外源性凝血系统。也可引起血管内凝血；⑧红细胞与血小板的损伤：肿瘤本身和／或各种抗肿瘤治疗均可损伤红细胞，破坏血小板，并可释放出一系列的促凝血物质，如释放磷脂类物质、ADP等，使内源性和外源性凝血系统同时激活；④免疫反应：补体系统在体内和体外都可以激活凝血系统，并可使血管壁通透性和反应性改变，促进中性粒细胞的趋化性和血小板的聚集性。免疫复合物可以不同途径激活血液凝固系统，可直接激活因子Ⅻ，或引起血管内皮细胞损伤而间接激活凝血系统；亦可激活补体系统，使细胞结合补体而引起细胞溶解。

由于上述的种种原因，使血液中的凝血酶增加，造成血液的高凝状态，进而引起微循环中的广泛栓塞。如果病情不重或患者代偿良好，临床上不一定见到出血。但病情若继续发展，则必然导致血小板和凝血因子大量消耗，纤维蛋白溶解增加，导致继发性纤溶，纤维蛋白降解产物增加，血液变成低凝状态，以致广泛出血。

二、临床表现

典型的弥散性血管内凝血为出血倾向、休克、栓塞及微血管性溶血。但在急性、亚急性、慢性弥散性血管内凝血中，它们的表现频度和严重程度有所差别，其临床表现各有特点。

1．急性弥散性血管内凝血

数小时至1～2天之内发病，起病突然、病情急剧凶险，多数是以严重出血为首发症状，常常伴有血压下降，严重者可出现休克，有时亦有栓塞症状。如病情过于急剧，不易观察到溶血现象。这种类型常发生在急性白血病，而在实体肿瘤中并不多见。

2．亚急性弥散性血管内凝血

多在数天至数周内出现症状，病程较缓慢，一般无休克和严重出血。常见于播散性癌转移、白血病等。

3．慢性弥散性血管内凝血

病程较长，长达数月甚至数年。出血不甚严重。由于高凝血期较长且明显，可出现栓塞，皮肤粘膜可见少量瘀点或瘀斑。血循环中的红细胞在强行通过纤维蛋白栓塞的部位时，不可避免地要受到损伤，故溶血相当常见。患者多无明显的出血与休克症状。慢性弥散性血管内凝血在肿瘤病人中比较多见。有时患者全无临床症状，仅在作外周血象检查时或在静脉穿刺时发现血液高凝状态。它可能作为首发症状先于肿瘤数月被查出。一般而言，肿瘤病程越长，出现慢性弥散性血管内凝血可能性愈大。慢性DIC常提示肿瘤扩散，但不一定代表预后恶劣。

三、实验室检查

由于弥散性血管内凝血缺乏特异性实验诊断方法，因此实验室检查须结合临床表现综合考虑。

有关消耗性凝血障碍的检查包括：①血小板减少。约95％以上患者有血小板减少，一般多低于100109／L。尤其是肿瘤病人，动态观察血小板下降更为重要；②凝血酶原时间延长。在弥散性血管内凝血时，由于消耗了大量的凝血因子V和Ⅷ，加之凝血酶原和纤维蛋白原也减少，而其他抗凝物质的增加，血浆凝血酶原时间显著延长；③纤维蛋白原含量减少。绝大多数患者(约70％)纤维蛋白原低于29／L，但在弥散性血管内凝血早期阶段，纤维蛋白原可能并不降低；④出血时间延长，血凝块退缩不佳，有时部分凝血活酶时间也延长。

有关继发性纤维蛋白溶解的检查包括：①凝血酶时间延长。影响凝血酶凝固时间延长的主要因素有三方面：血浆纤维蛋白原含量减少，纤维蛋白降解产物(FDP)含量增高，血中肝素样物质增多；②纤维蛋白(原)降解产物(FDP)含量。正常人血浆中仅含微量FDP，当血管内凝血伴有纤溶亢进时，血及尿中FDP的含量明显增高。FDP数值的升高，表示血管内有纤维蛋白沉积或血栓形成，若增高显著，则表示有急性dIC的可能；③血浆鱼精蛋白副凝固试验(3P试验)。鱼精蛋白能与纤维蛋白降解产物结合，使纤维蛋白单体从可溶性纤维蛋白单体一纤维蛋白降解产物复合物中分离出来，进而聚合形成纤维蛋白，因此dIC患者此试验阳性率较高；④血浆蛇毒致凝时间。用蛇毒中提取的酶代替凝血酶进行凝血酶时间测定，当FDP增多时，凝血酶时间延长。本试验的特点是不受肝素的影响；⑤血浆蛋白溶酶原含量测定。当dIC伴继发性纤维蛋白溶解亢进时，纤维溶酶原含量减少；⑥优球蛋白溶解时间缩短，反映纤溶亢进。

关于微血管病性溶血的检查包括：血涂片中发现红细胞形态异常，特别是畸形红细胞，可见碎裂细胞、盔细胞等。同时还可查见网织红细胞升高。

以上所述的弥散性血管内凝血实验室检查指标，在急性、亚急性和慢性弥散性血管内凝血中其结果往往不同.

四、诊断

肿瘤并发弥散性血管内凝血与其他疾病并发弥散性血管内凝血的诊断标准相同，有以下几个方面：

(1)存在可以引起弥散性血管内凝血的基础疾病，如晚期肿瘤、严萤感染、创伤等。

(2)具备下列临床表现两项以上：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞的症状和体征；④抗凝治疗有效。

(3)具备实验室检查指标三项以上异常：

①血小板低于10010⑨／L或呈进行性下降(肝癌及肝病弥散性血管内凝血低于50109／L)；②纤维蛋白原低于1.59／L(肝癌及肝病弥散性血管内凝血低于19／L)或进行性下降，或高于49／L；③凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化，或激活的部分凝血活酶时间缩短或延长10秒以上；④3P试验阳性或FDP高于2mg／L；⑤优球蛋白溶解时间缩短或纤溶酶原减低。在疑难病例有下列一项以上实验异常：因子Ⅷ：C降低，VWF：Ag升高，Ⅷ：C／VWF：Ag比值降低；抗凝血酶Ⅲ含量及活性减低；血浆一血栓球蛋白或血栓素B2升高；血浆纤维蛋白肽A升高或纤维蛋白原转换率增速；血栓试验阳性。

此外，肿瘤患者还有两个表现特殊的凝血异常。一是游走性血栓性静脉炎，常发生在下肢，有时见于手臂、乳房等处。二是血栓性心内膜炎，表现为心脏杂音及肢体远端栓塞。患者常因急性心律紊乱而引起临床的注意。超声心动图能证实心瓣膜上有纤维蛋白等沉积。左心瓣膜或原有受损的瓣膜更易受侵犯。在这两种情况下，常常不易发现DIC的其他症状、体征及实验室检查的异常。

五、治疗

肿瘤伴发弥散性血管内凝血首先要设法除去原发病因，消除所有诱发或加重弥散性血管内凝血的因素，如控制感染，纠正酸碱平衡，补充血容量等。

1．抗血小板凝聚药物

抑制血小板的粘附和聚集，可以减少微血栓形成，达到制止弥散性血管内凝血的目的。通常使用的有潘生丁，400～600mg／d。阿司匹林与潘生丁合用，可以增强抗血小板聚集作用。低分子右旋糖酐可以补充血容量，降低血液粘稠度，改善毛细血管中的血流和高凝状态，具有抗血栓作用，剂量为500～1 000ml／d。

2．肝素

抑制凝血因子的形成，抑制凝血酶的作用，抑制纤维蛋白原成为纤维蛋白单体，从而达到阻止凝血和防止血栓形成，但不能溶解已经形成的血栓。在弥散性血管内凝血治疗的过程中，肝素应用越早越好，一旦进入纤溶阶段则属禁忌。一般用量为0．5～1mg／kg(1mg相当于125u)，在30～60分钟内滴完，以后每4～6小时静脉给药1次。24小时用量控制在200～300mg左右。肝素治疗过程中，必须密切观察血小板计数和纤维蛋白原含量，如果凝血时间超过30秒，出血症状加剧，这时应考虑肝素过量，应立即停用，并给予鱼精蛋白缓慢注射，1mg鱼精蛋白可对抗1mg肝素。

肝素原则上要待血管内促凝血物质消失，原发肿瘤或诱发因素得到控制，临床症状明显好转，出血停止、血压稳定、血小板计数和纤维蛋白原浓度接近正常时，方可逐渐减少剂量、逐渐停药。切忌骤停，以免复发、加重病情。

3．抗纤维蛋白溶解剂

抗纤溶药物有6一氨基己酸、对羧基苄胺、止血芳酸等。但这些药物能抑制血浆素原激活因子，起到抑制纤溶，使已经形成的纤维蛋白不能溶解，可导致微循环阻塞，内脏缺血坏死，使病情恶化。因此此类药物仅在弥散性血管内凝血后期，继发性纤溶显著亢进成为引起出血主要的原因时，在适当足量肝素治疗下给予，才能有助于弥散性血管内凝血后期病情的好转。

4．凝血因子

弥散性血管内凝血的高凝状态消耗了大量的凝血因子和血小板，应在使用肝素的基础上，给予新鲜全血、新鲜冷冻血浆、浓缩纤维蛋白原制剂，血浆冷沉淀物等，以补充凝血因子缺乏。血小板减少时可给予输注血小板悬液。对凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长者可给予维生素K1等药物。

5．肾上腺皮质激素

应用时要谨慎，因为肾上腺皮质激素易封闭网状内皮系统，妨碍其清除激活的凝血因子，保护溶酶体膜，不利 弥散性血管内凝血的恢复。

慢性 弥散性血管内凝血的存在，一般不影响肿瘤的特异性治疗，通常也不需要强烈的抗凝药物