多發性骨髓瘤病腎病

MM病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發現，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節異常，與MM發病有關。

1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進入腎小管，遠遠超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是腎小管內存在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。

2.高鈣性腎病 骨瘤細胞除瞭分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細胞活化因子，其刺激破骨細胞，產生局限性骨質溶解，使鈣進入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑。上述因素都可導致高鈣血癥、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積，導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石，進一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血癥和輕鏈蛋白被認為是MMN的主要發病因素。

3.尿酸性腎病 MM病人由於瘤細胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強，血尿酸產生過多出現繼發性高尿酸血癥。長期高尿酸血癥，在低氧、低pH狀態的腎髓質易使尿酸沉積，使小管間質受到損害。此外，尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內梗阻，發生梗阻性腎病。

4.瘤細胞浸潤 骨髓是產生漿細胞的主要器官，故MM原發病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞，成為原發病灶。除原發病變部位外，瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質，可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。

5.腎淀粉樣變 MM時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復合物沉積於組織器官，造成淀粉樣變性，引起相應的臨床表現，如舌肥大、肝脾大、心臟擴大、外周神經病、腎功能損害等。其可致腎淀粉樣變，淀粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，最後導致腎功能衰竭。

6.高黏滯血癥 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學和微循環障礙。

7.冷球蛋白血癥 異常免疫球蛋白具有冷沉淀特點，易聚集在腎小球毛細血管內，導致腎損害。

8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴發尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細胞分泌某些物質，抑制巨噬細胞功能，使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用。此外，導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管，尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。

MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發病與MM患者遊離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關，其他如腎小管性酸中毒和腎實質的漿細胞浸潤亦參與MM腎病的發病機制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。

1.免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由於重鏈和輕鏈合成不平衡，產生過多的遊離輕鏈，流經腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。

(1)管型阻塞學說：此學說認為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達遠端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞瞭遠端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細胞及上皮合胞體(syncytium)，形成巨大管型，使遠端腎小管和(或)集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結晶，經染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發現這些特征性管型，因此，許多學者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細胞。

(2)腎小管毒性學說：腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收後，在溶酶體內降解並產生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時能抑制腎皮質腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，輕鏈對腎組織的毒性作用較輕鏈的強。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴重程度不一，被認為是與輕鏈蛋白變區的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學說較腎小管直接毒性學說更重要。

(3)輕鏈沉積病(light chain deposition disease)：MM病人可見到腎小球系膜增生或出現結節性硬化，類似糖尿病腎病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病變。在腎小球內皮下及腎小管基膜外側，可見無定形顆粒狀物質沉積，該物質與型或型輕鏈(主要為型)單克隆抗血清起反應。此外，在腎間質、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達腎病綜合征的標準，伴有進行性腎功能衰竭。

2.高鈣血癥 MM有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數可大於3.25mmol/L。這與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子(osteoclastic activating factor)，導致骨質吸收有密切關系。在病變部位還有成骨細胞(osteoblast)活化受抑制。由於這些因素致使局限性骨質吸收，鈣進入血液，出現高鈣血癥。血清鈣可區分為蛋白結合鈣和非蛋白結合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導致輕至中度高鈣血癥，此時鈣離子可正常，由於MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現高鈣尿癥。

當血鈣大於3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質沉著於線粒體、胞質及小管基膜，鈣質沉著逐漸向小管周圍的間質發展，形成腎鈣沉積病(nephrocalcinosis)。病變以髓襻升支及髓質集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結石，最後進展為腎功能衰竭。

MM腎病的主要發病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠端小管及集合管內，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病(myelonla cast nephropathy)中，兩者起協同作用。

3.尿酸腎病 由於MM病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血癥，尤其在並發漿細胞型白血病或化學治療時，血尿酸增高更明顯，但發生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態下腎髓質易使尿酸沉積結晶，在腎小管內形成管型，造成腎內阻塞，使腎小管-間質受到損害。

4.腎淀粉樣變 MM病人6%～15%並發淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區的氨基末端片段在酸性環境中降解而成，故稱為AL蛋白(amyloidlight chain protein)。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處於2與之間，在腎內主要沉積於腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，導致腎功能障礙。MM並發腎淀粉樣變時，預後兇險，生存期往往不超過1年。

5.高黏滯血癥(hyperviscosemia) 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現腎功能不全。此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進一步損害腎功能。雖然產生高黏滯綜合征(hyperviscosity syndrome)者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結合，而致出血傾向。

6.腎盂腎炎 MM病人由於免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現急性腎功能衰竭。另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。

7.脫水和造影劑可誘發急性腎功能衰竭 MM病人即使腎功能正常，由於輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發急性腎功能衰竭。造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，並促進T-H黏蛋白在腎小管內沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導致急性腎功能衰竭的發生率為7%。

8.腎組織淋巴樣漿細胞浸潤 骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。

(1)血液系統：早期主要表現為貧血，許多病人以貧血為首發癥狀。多屬正細胞、正色素型，貧血隨病情加重而逐漸明顯。這是由於骨髓瘤細胞浸潤，破壞紅骨髓所致，可伴有輕度溶血或紅細胞壽命縮短。血塗片上可見紅細胞呈錢串狀。骨髓檢查，漿細胞異常增生超過10%(原、幼漿細胞常見)。後期常有全血細胞減少，少數病人在血液中出現大量骨髓瘤細胞，如果超過2109/L者稱為漿細胞性白血病。

臨床上除出現貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由於血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過免疫作用與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相結合，使其喪失凝血活性等因素所致。

部分病人由於血漿M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚體，產生高黏滯血癥，致使血管內血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭等。少數病人伴有冷球蛋白血癥，可出現雷諾(Raynaud)現象及指端幹性壞死。

(2)骨骼系統：骨痛為MM早期的主要癥狀之一，並隨著病情進展而加重。疼痛部位以骶部及胸部為多見，偶可發生自發性骨折。胸、腰椎破壞，壓迫脊髓導致截癱或神經根損傷。漿細胞侵犯骨骼也可引起大小不一的腫塊，常見於肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨，在胸、肋及鎖骨連接處形成串珠狀結節。少數病例僅損害單個骨骼，稱為孤立性骨髓瘤。

骨骼破壞主要是異常漿細胞分泌破骨細胞活化因子，引起溶骨性破壞，並抑制成骨細胞功能導致骨質疏松和局灶性骨破壞。血清鈣濃度增高，而堿性磷酸酶一般正常。

①典型溶骨性病變為鑿孔樣、蟲蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見於盆骨、肋骨、顱骨及胸腰椎等處。

③病理性骨折常發生在肋骨、脊柱及胸骨等處。X線常規攝片陰性者，CT、ECT等往往可以發現病變。

(3)其他：漿細胞骨髓外浸潤，可致肝、脾及淋巴結腫大。也可浸潤其他軟組織。由於正常免疫球蛋白明顯減少，T淋巴細胞亞群失調及粒細胞減少，極易繼發感染。常發生呼吸道感染和尿路感染，甚至敗血癥。Perri及Iggo等認為，繼發性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化療開始2～3個月內感染率約增加4倍。

2.腎臟表現 MM病人在整個病程中遲早會出現腎損害的臨床表現。其中約半數病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而後發生骨髓損害及貧血等癥狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發現腎損害占55例(27%)，其中絕大多數病人(94.5%)表現為腎衰，7.3%的病人出現腎病綜合征。發生腎衰的MM病人中有53%可明確發現有誘發因素包括脫水(33%)、高鈣血癥(24%)、腎毒性藥物(16%)、敗血癥(9%)、近期手術(5%)和使用造影劑(2%)。並發現有腎累及的MM病人更常見嚴重貧血、高鈣血癥、本-周蛋白尿和骨骼破壞。復習國內外文獻，主要臨床表現特點歸結如下：

(1)單純蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現。部分病人僅表現為蛋白尿，數年後才出現骨髓瘤的其他癥狀或腎功能不全，故易誤診為腎小球腎炎、無癥狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。有人認為骨髓瘤常有20年左右的無癥狀期，稱為骨髓瘤前期，僅有持續性蛋白尿。這些病例很可能是由原發性良性單克隆免疫球蛋白病演變而來。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盤狀電泳上見到明顯的低分子蛋白帶[在分子量(2.2～4.4)104D處]。當輕鏈蛋白損傷近曲小管後，尿中除輕鏈蛋白外，還出現2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出現較多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病變已累及腎小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白從幾克到十多克不等，偶可達20g。國外報告最多者可達70g。

(2)腎病綜合征型：此種臨床類型較少見。如出現腎病綜合征典型表現，多數伴有腎淀粉樣變、免疫介導的腎小球病或輕鏈誘發結節性腎小球硬化癥。應引起註意的是，病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過3.5g/d，營養較差使血清白蛋白減低，誤診為原發性腎病綜合征。但這些病人的尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

(3)腎小管功能不全型：MM病人的腎損害以腎小管最早和最常見。輕鏈蛋白管型阻塞遠端腎小管引起的腎損害，稱為骨髓瘤管型腎病(Myeloma cast nephropathy)。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細胞內分解引起毒性損害者，又稱輕鏈腎病(light chain nephropathy)，尿中的輕鏈蛋白主要是型。在MM的病程中，繼發的高尿酸血癥、高鈣血癥及淀粉樣變均可導致腎小管功能不全。臨床上常表現為Fanconi綜合征。可在骨髓瘤癥狀出現之前數年發生，其臨床特點為氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同時伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對抗性多尿。此外，尚可發生腎性佝僂病、骨質疏松及低血鉀。也有單獨以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現。

(4)急性腎功能衰：竭在MM病程中約有半數病人突然發生急性腎衰，其發病機制是綜合性的，多非單一因素所致。慢性腎小管損害是其基礎，輕鏈蛋白起重要作用。但急性腎功能衰竭中半數為可逆性。主要的誘發因素為：

5.原發性系統性淀粉樣變性 臨床表現是由於淀粉樣物(即免疫球蛋白的輕鏈)沉淀於組織器官中而引起。實驗室檢查可能(但並不一定)發現血清和(或)尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈,尿本-周蛋白陽性,低白蛋白血癥,腎功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變,無高鈣血癥、高黏滯綜合征。

6.重鏈病 其特征是病變克隆漿細胞合成和分泌不完整單克隆免疫球蛋白,即僅有重鏈而輕鏈缺如。和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM,前者血和尿中無而後者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

7.伴發於非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高單克隆免疫球蛋白增多也可見於下列非漿細胞疾病偶可伴發單克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、惡性血液病、非惡性血液病、非血液系統惡性腫瘤、神經系統疾病、皮膚病、器官移植等。鑒別要點如下：

(1)單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG35g/L、IgA20g/L、IgM10g/L。